Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Бронхиальная астма (БА) - это мультифакторное заболевание, формируемое совокупностью генетических и средовых факторов [6]. Большое значение в качестве фактора, предрасполагающего к развитию БА, имеет неблагоприятная наследственность по атопическим заболеваниям. При этом во всех существующих моделях прогнозирования фактор наследственной отягощенности имеет качественную характеристику, не позволяющую объективно оценить вклад наследственности в прогнозирование развития атопического заболевания у ребенка. Поэтому поиск критериев количественной оценки влияния наследственной предрасположенности позволит модернизировать и дополнить модели прогнозирования, повысить точность и достоверность прогноза. Наиболее информативными для выявления факторов риска развития неконтролируемого течения БА являются популяционные и семейные исследования, которые наряду с молекулярно-генетическим анализом получили широкое распространение в последнее десятилетие. Нами была предложена методика оценки генотипических значений параметров дыхательной функции ребенка на основании фенотипических показателей его родителей. Данная модель прогнозирования имеет преимущества перед существующими методами оценки наследственной предрасположенности[6], поскольку позволяет количественно оценить генотипический риск развития неконтролируемого течения БА.

Целью исследования явилось формирование системы прогнозирования риска развития неконтролируемого течения БА, направленное на повышение точности прогноза и оптимизацию противовоспалительной терапии за счет привлечения данных о генетической детерминации показателей функции внешнего дыхания у детей.

Материалы и методы исследования

В рамках популяционно-генетического исследования нами были обследованы 147 детей в возрасте от 8 до 15 лет с установленным диагнозом БА, а также 294 их кровных родственника 1-й степени родства. Средний возраст больных составлял 12,9 ± 3,1 лет. В группе обследованных преобладали мальчики - 96 человек (65,3 %), девочек было - 51 (34,7 %).

Комплекс обследований включал в себя опрос и изучение данных медицинской документации, анализ антропометрических данных, а также пиковой скорости выдоха (ПСВ) утром, ПСВ вечером и вариабельности ПСВ. Анализировались такие факторы риска, как наличие сопутствующих аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит, крапивница, пищевая и лекарственная аллергия), частота ОРИ, отягощенная по атопии наследственность по материнской и отцовской линии, наличие животных в доме, курение и экологическое неблагополучие жилища.

Статистическая обработка проводилась с помощью набора прикладных программ «MicrosoftOffice 2000Pro» forWindows OSR 2 на ЭВМ PC Intel Pentium-166 (MicrosoftOffice 97 Professional, 1997). Также для статистического анализа применялась компьютерная программа «STATISTICA 6.0». Анализ включал в себя определение средних арифметических величин, коэффициентов корреляции. В исследовании был использован однофакторный и множественный линейный регрессионный анализ, а также логистический регрессионный анализ [7]. Достоверность различий между группами по среднеарифметическим величинам, а также достоверность коэффициента корреляции определялась по критерию Стьюдента - t. Достоверным считался результат при t > 2, при котором р < 0,05. Достоверность коэффициента регрессии определялась по критерию F. Достоверным считался результат при р < 0,05 [3,4]. Определение генотипических значений признаков осуществлялось по определённому алгоритму. Сначала определялся коэффициент наследуемости (h2) корреляционным методом путём удвоения коэффициента корреляции по изучаемому признаку в паре родитель-потомок [1]:

h² = 2·r_р-n,

где r _р-n - коэффициент корреляции в группе родитель - потомок.

Для большинства изученных в работе признаков h² были нами ранее рассчитаны (табл. 1).

Таблица 1

Коэффициенты наследуемости для показателей, оказывающих влияние на течение бронхиальной астмы

Расчёт генотипических значений признаков проводился с помощью математических моделей прогнозирования. Эти модели позволяют рассчитать генотипические уровни факторов риска пробанда по данным фенотипических уровней факторов риска его кровных родственников [2]. В основу моделей положены уравнения регрессии генотипического отклонения пробанда на фенотипические отклонения его родственников и собственное фенотипическое отклонение [1]. Фенотипическое отклонение от среднепопуляционной величины признака (М) у обследованного (О) определяется по формуле:

Х_О = Ф_О - М,

где Х_О - фенотипическое отклонение; Ф_О - фенотипическая величина признака у обследованного О;
М - среднепопуляционная величина признака.

Генотипическое отклонение от среднепопуляционной величины признака (М) у обследованного (О) определяется по формуле:

Х₁ = Г_О - М, (А)

где Х₁ - генотипическое отклонение; Г_О - генотипическая величина признака у обследованного О; М - среднепопуляционная величина признака.

Таким образом определить ГО можно, преобразовав формулу (А):

Г_О = Х₁ + М.

Известно 59 комбинаций расчёта Х1, охватывающих большинство вариантов семейного генеалогического анализа. Данные комбинации оценок являются классическими и доказали свою биологическую значимость в селекционных исследованиях, методы их расчёта, а также данные об эффективности различных комбинаций освещены в научной литературе [1, 2].

В исследовании нами использована комбинация расчёта Х1 на основании собственных данных, данных отца и матери (Р + О + М):

где h² - коэффициент наследуемости изучаемого признака, Х_Р, Х_О и Х_М - фенотипические отклонения признака от среднепопуляционной величины у пробанда, его отца и матери.

Нами оценивались генотипические значения таких параметров, как ПСВ утром и вечером, а также вариабельность ПСВ.

Для построения моделей прогнозирования использован двухфакторный анализ с построением уравнений регрессии.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе факторов риска было отмечено, что сопутствующие аллергические заболевания отмечались у 101 человека, {атопический дерматит - у 41 человека (27,9 %), аллергический ринит - 101(68,7 %), крапивница - 18 (12,2 %), пищевая аллергия - 42 (28,6), лекарственная аллергия - 16 (10,9 %)}. Наличие отягощенного атопического анамнеза наблюдалось у 111 детей, (75,5 %). Такой фактор риска, как табакокурение присутствует в 56 (38,1 %) семьях.

При анализе данных пикфлоуметрии было установлено, что ПСВ утром составила в среднем 92,7 ± 3,1 %, ПСВ вечером - 91,3 ± 5,1 %, а вариабельность ПСВ - 8,18 ± 3,5 %.

В ходе популяционно-генетического исследования было выявлено 103 ребенка с неконтролируемым течением бронхиальной астмы и 47 детей с контролируемым. С целью оценки степени влияния генотипической составляющей факторов риска на течение бронхиальной астмы применялся логистический регрессионный анализ. По данным Ребровой О.Ю. [4], логит-преобразование позволяет вместо значений признака (Р), определённых на интервале [0; 1] перейти к интервалу [-∞; +∞]. Вследствие этого возрастает чувствительность данной функции к изменению прогностического признака.

В ходе анализа были построены уравнения логистической регрессии, с помощью которых представляется возможным определить логит-преобразование признака (вероятности неконтролируемого течения бронхиальной астмы):

-ln (P) = ln [P/(1 - P)],

где Р - признак.

При анализе влияния фактора риска на риск развития неконтролируемого течения заболевания была выявлена статистическая достоверность (р < 0,001) в отношении Гп ПСВ утром, Гп ПСВ вечером и Гп вариабельности ПСВ (табл. 2).

Таблица 2

Коэффициенты корреляции генотипических показателей, используемых для прогнозирования течения бронхиальной астмы

Для полученных показателей были разработаны уравнения логистической регрессии:

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(36,12 - 0,38x)/[1 + exp(36,12 - 0,38x)],

где х - Гп ПСВ утром, (р < 0,00001).

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(13,88 - 0,14x)/[1 + exp(13,88 - 0,14x)],

где х - Гп ПСВ вечером, (р < 0,00001).

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(3,17 - 0,57х)/[1 + exp(3,17 - 0,57x)],

где х - Гп вариабельности ПСВ, (р < 0,00001)

Уравнения логистической регрессии дают возможность количественно определять возможный риск развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы при известной величине фактора риска, который в нашем случае колеблется от 0 до 100 %.

При проведении корреляционного анализа также была выявлена достоверная зависимость между течением бронхиальной астмы и такими показателями, как ПСВ ребенка вечером, утром и вариабельностью ПСВ (табл. 3).

Таблица 3

Коэффициенты корреляции фенотипических показателей, используемых для прогнозирования течения бронхиальной астмы

Так, между значениями утренней ПСВ ребенка и контролируемым течением заболевания выявлена прямая корреляционная связь (r = 0,46, р < 0,001). Такой же силы и направленности существует взаимосвязь между вечерней ПСВ и течением болезни (r = 0,32, р < 0,001). Обратная корреляционная зависимость подтверждена для значений вариабельности ПСВ (r = -0,57, р < 0,001). Полученные результаты подтверждают важную роль ежедневного мониторинга ПСВ как инструмента оценки стабильности состояния пациента с бронхиальной астмой.

Учитывая известный факт о том, что у многих пациентов обострение заболевания чаще отмечается в ночное время, нами была проверена возможность привлечения в качестве фактора риска одних из наиболее значимых показателей оценки вегетативного статуса и вегетативной реактивности - индекса напряжения миокарда(ИН1 и ИН2/ИН1). Однако полученные результаты не выявили достоверной корреляционной зависимости между этими показателями и течением заболевания (см. табл. 3). Таким образом, из полученных результатов следует, что использовать эти показатели в качестве оценки возможного риска неконтролируемого течения заболевания нецелесообразно.

Для показателей (утренняя и вечерняя ПСВ, вариабельность ПСВ) с достоверными значениями корреляционной зависимости с течением бронхиальной астмы были построены уравнения логистической регрессии:

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(-16,04 + 0,18x)/(1 + exp(-16,04+0,18x)),

где х - ПСВ ребенка утром, (р < 0,0001).

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(-9,25 + 0,09x)/(1 + exp(-9,25 + 0,09x)),

где х - ПСВ ребенка вечером, (р < 0,0001).

Вероятность неконтролируемого течения

БА = exp(1,73 - 30,48x)/(1 + exp(1,73 - 30,48 х)),

где х - вариабельность ПСВ ребенка, (р < 0,0001)

Формулы расчета величин риска позволяют определить риск возможного развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы, выраженный в процентах, при помощи как генотипических факторов риска, так и фенотипических данных.

Заключение. Популяционно-генетический и генеалогический анализ позволили нам выработать критерии количественной оценки наследственной отягощенности по риску развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы, которые выражаются генотипическими значениями ПСВ утром, ПСВ вечером, вариабельности ПСВ. Эти критерии в профилактической пульмонологии (аллергологии) позволят усовершенствовать программы прогнозирования неконтролируемого течения бронхиальной астмы. Соотношение наследственного и средового фактора является основным в разработке новой стратегии профилактики и лечения БА.

Разработанная методика оценки риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы может быть использована в качестве дополнения к существующей системе прогнозирования и направлена на оптимизацию её функционирования.

Список литературы

1. Лепер П.Р., Никоро З.С. Генетико-математические основы оценки племенных качеств животных. - Новосибирск: Наука, 1966. - 140 с.
2. Медико-генетическое прогнозирование в кардиологии / Н.В. Михайлов, Д.В. Сафонов, С.В. Шлык, В.П. Терентьев. - Ростов-на-Дону: РостГМУ, 1996. - 67 с.
3. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине / пер. с англ. В.П. Леонова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.
4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.
5. Терентьев В.П., Батюшин М.М., Михайлов Н.В. Медико-генетическое прогнозирование и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. - Ростов-на/Д: РГМУ, 1999. - 29 с.
6. Генетика бронхиальной астмы / М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, А.Н. Цой, Н.Г. Бердникова. - М.: Атмосфера, 2010. - 78 с.
7. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: ВМедА., 2002. - 266 с.

Рецензенты:

Соколов О.Ю., д.м.н, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», г. Ростов-на-Дону;

Тараканов А.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой скорой и неотложной помощи ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Росздрава, г. Ростов-на-Дону.