Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

По мнению Хаитова Р.М.(2003), основным критерием для назначения иммуномодуляторов является клиническая картина заболевания, проявляющаяся хроническим инфекционно-воспали-тельным процессом, трудно поддающимся адекватному антиинфекционному лечению [23 ].

К лекарственным препаратам с выраженными иммуномодулирующими средствами следует отнести интерфероны и их индукторы поскольку главное фармакологическое свойство этих препаратов - противовирусное, но интерферон как составляющая часть цитокиновой сети организма является иммунорегуляторной молекулой, оказывающей действие на все клетки иммунной системы [ 10, 23].

Таблица 1. Классификация индукторов интерферона [цит.по 10]

Изучение эффективности индукторов при различных экспериментальных вирусных инфекциях выявило спектр активности этих препаратов и позволило наметить основные пути их дальнейшего клинического применения [ 8,9,14].

Таблица 2. Клиническое значение индукторов интерферона, разрешенных к применению МЗРФ (цит.по 8,14)

Они обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности, (этиотропный эффект) и выраженным иммуномодулирующим действием. Широкое системное использование индукторов интерферона различной природы показало, что их активность совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных интерферонов. Индукторы интерферона вызывают при введении в организм ряд неспецифических и специфических эффектов. Неспецифические эффекты связаны с ингибицией роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов, специфические - с действием на различные звенья системы иммунитета. Подобно действию интерферона, оно выражается в активации макрофагов, цитотоксических Т-клеток, антител-образующих В-клеток, естественных киллеров и др. Специ­фическое действие индукторов осуществляется в комплексе с другими медиаторами воспалительных и иммунных ответов (цитокинов), а также совместно с гормонами и нейромедиаторами. Индукторы интерферонов, обладая теми же иммуномодулирующими свойствами, что и собственно интерферон, стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга, используя механизмы врожденного и адаптивного иммунитета [9].

Известно, что одним из свойств индукторов интерферона является формирование в организме стойкой неспецифической резистентности длительный период времени после их введения, который может продолжаться иногда неделями. Сформировавшаяся резистентность не может быть объяснена только действием эндогенного интерферона, синтезированного в ответ на введение индуктора, так как этот интерферон выводится из организма гораздо раньше. Резистентность, по-видимому, является следствием непосредственного влияния индукторов интерферона на клеточный и гуморальный иммунитет, что требует углубленного и детального изучения [9].

Применяемые в клинике индукторы интерферона, индуцируют синтез смеси альфа, бета, гамма- интерферонов в разных пропорциях. Они хорошо сочетаются с другими индукторами, интерферонами разных типов, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Важно особо подчеркнуть, что комбинированное их введение с другими препаратами часто приводит к синергидному эффекту.

Хотя активность индукторов практически аналогична активности интерферонов, но они ( индукторы) имеют свои "точки приложения" в иммунной системе.

Например, амиксин вызывает медленную продукцию интерферона Т-лимфоцитами, а циклоферон вызывает быструю продукцию интерферона В-лимфоцитами.

Заметно отличаются индукторы и по способности "включать" синтез интерферона в различных органах (мозг, легкие, печень, селезенка и др.), что определяет тактику их использования при различных вариантах органной патологии. Так низкомолекулярные препараты (циклоферон, амиксин) способны преодолевать гематоэнцефаличесий барьер, поэтому активны при вирусных энцефалитах.

У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только "включения" системы интерферона. Как недавно показано в наших исследованиях, циклоферон вызывает образование ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Это очень важное обстоятельство позволяет рассматривать данный препарат как биорегулятор цитокиновой сети.

Необходимо отметить и некоторые преимущества [9,10] индукторов интерферона:

• в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных интерферонов они не обладают антигенность ;
• синтез ИФН при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке ИФН;
• даже однократное введение индукторов приводит к длительной продукции ИФН в терапевтических дозах, тогда как срок полужизни этих препаратов составляет 20 минут.

Наконец, некоторые индукторы интерферона обладают уникальной способностью "включать" синтез интерферона в определенных популяциях клеток и органов, что в ряде случаев имеет опреде­ленные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов интерферонами.

Эта группа препаратов не лишена и недостатков:

• в отдельных случаях их применение не сопровождается синтезом эндогенного продукта вследствии гипореактивности;
• относительно высокая токсичность амиксина, образование устойчивых комплексов с ДНК;
• невозможность преодоления гематоэнцефалического барьера ларифаном и ридостином, невозможность синтеза эндогенного продукта при пероральном применении;

Основными условиями для медицинского применения индукторов интерферона служат:

• специфическая активность;
• низкая токсичность;
• отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности.

Для правильного использования индукторов интерферона, когда их биологические эффекты выявляются наиболее полно, необходимо знать:

• какие клетки продуцируют интерферон в ответ на введение индуктора,
• какой тип интерферона индуцируется в органах-мишенях [9].

Характеристика индукторов интерферона ( цит.по 8,14)

Амиксин- стимулирует образование альфа/бета и гамма интерферонов, усиливает антителообразование,обладает антибактериальным и противовирусным действием.Пик накопления интерферона в крови (60-120 МЕ/мл) отмечается через 12-18 часов после приема, затем полностью исчезает из кровотока к 72 часам.В лейкоцитах человека индуцированный интерферон не превышает 120 МЕ/мл.

Противопоказания: болезни почек, аллергические заболевания

Ридостин - стимулирует продукцию раннего интерферона альфа/бета типов, отмечается два пика продукции: ранний через 4 часа, поздний - к 48 часам. Уровень интерферона снижается к 72 часам от момента введения препарата.

Наибольшей чувствительностью к препарату обладают лейкоциты больных гриппом, генитальным герпесом.

Кагоцел - индуцирует поздний тип интерферона, пик продукции которого приходится на 48-72 часа, уровень его медленно снижается к 120 часам от момента введения препарата.

Наибольшей чувствительностью к препарату обладают лейкоциты больных генитальным герпесом, гриппом, ангиной, ОРВИ.

Арбидол - противовирусный препарат с интерферониндуцирующей активностью,оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа А,В; стимулирует фагоцитоз и антителообразование,Стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета.

Клинически наиболее перспективными классами соединений среди ароматических углеводородов оказались низкомолекулярные производные акридина - акридона - препарат циклоферон - метилглюкамина акридонацетат [3 ].

ЦИКЛОФЕРОН

Метилглюкамина  акридонацетат

CH₃ N⁺H₂ ¾ CH₂ ¾ (CHOH)₄ ¾ CH₂OH

ДОЗА ДЛЯ ДЕТЕЙ -10 мг/кг массы тела.

Клинические исследования эффективности циклоферона проводились у детей и включали плацебо-контролируемые, сравнительно-контро-лируемые исследования. Мы приводим ниже основные результаты, полученные при исследовании эффективности препаратов циклоферона при различной патологии.

Вирусные гепатиты. Исследования проводились у детей, страдающих вирусными хроническими гепатитами с парентеральным механизмом заражения. В результате законченных исследований, установлено, что первичная ремиссия наблюдалась у 47,2%, а стабильная ремиссия у 55,4%, причем полная ремиссия установилась у 44,4% больных, рецидивы заболевания регистрировались лишь в 5,6% случаев.

У наркозависимых подростков с хроническим гепатитом С наблюдалась нормализация иммунного дисбаланса. Клиническое улучшение отмечено у 85% пролеченных лиц. Это проявилось в нормализации пигментного обмена, размеров печени, купированием болевого синдрома и цитолиза. Репликативная активность вируса сохранялась после 4-х месячного курса лечения, но у 58% пациентов уровень виремии снижался от 2-х до 7 раз. Максимальное снижение идет у больных с умеренной и низкой «нагрузкой» (до 600 000 копий), более низкий эффект у больных с высокой виремией (до 1-8 млн. копий) [2,6,7,18].

При ВИЧ-инфекции установлен выраженный лечебный эффект на стадиях IIБ,IIB - IIIА за счет стабилизации иммунного статуса и снижения репликативной активности вируса ( менее 200 копий РНК/ВИЧ в мл).Препарат оказывал наилучшее иммуномодулирующее действие при числе СD4 менее 500, но не ниже 200, при уровне вирусной нагрузке до 30 тысяч копий в 1 мл.

Повышение эффективности лечения гастродуоденальной патологии ( хронический гастродуоденит) с использованием циклоферона увеличилось на 20%. Терапия была направлена на элиминацию H.pylori, а также повышение иммунной защиты организма.

При наблюдении в катамнезе за детьми, страдающими хроническими эрозивными гастродуоденитами, после терапии циклофероном, отмечен рецидив у 6.0% больных, против 17-20.0% больных, получавших стандартный курс терапии [11].

Респираторные заболевания. При проведении многоцентровых плацебо-контролируемых исследований ( «эпидемиологический опыт») у детей и подростков, относящихся к категории часто и длительно болеющих отмечено снижение респираторной заболеваемости в 2.6-2.9 раза, установлен уровень защиты от 41 до 61%. При атопических состояниях наблюдалось снижение уровня Ig E и уменьшение в 2.4 раза частоты рецидивов и повторных обструктивных синдромов. При лечении бронхитов снижается частота и длительность рецидивов заболевания, за счет нормализации параметров иммунного ответа [4,5,15,17].

Результаты, вызывающие определенный интерес отмечены при использовании таблетированной лекарственной формы циклоферона в комплексной терапии острых кишечных инфекций [12,19,20].

Микробиологическая санация организма регистрировалась у 90,3% больных получавших циклоферон при дизентерии, сальмонеллезе, а применение циклоферона при сальмонеллезной инфекции обеспечило нормализацию микроэкологии просвета толстой кишки, увеличение индигенной анаэробной и факультативно-анаэробной флоры, элиминацию возбудителя и условно-патогенной микрофлоры, повышение уровня местного секреторного иммуноглобулина А. Включение циклоферона в терапию ротавирусных инфекций у детей приводило к стимуляции синтеза противоротавирусных антител ( до 0.58 отн.ед., против 0.36-0.39 до начала терапии и у больных группы сравнения), обеспечивая быструю санацию кишечника от возбудителя.

В настоящее время проводятся посттрегистрационные исследования эффективности циклоферона при нейроинфекциях.[1] Позитивные результаты получены при серозном менингите. Санация ликвора и длительность стационарного лечения были достоверно короче (11.7 дней, против 18.7), быстрее купировались менингеальные симптомы Цереброастенический синдром возникал гораздо реже, в сравнении с детьми, получавших стандартную терапию. При вирусных энцефалитах отмечали купирование судорожно-коматозного статуса, регресс очаговой неврологической симптоматики, формирование минимального органического дефицита на МРТ - только в случае раннего начала терапии.

При клещевых нейроинфекциях отмечено сокращение лихорадочного периода и сроков санации ликвора, что привело к сокращению длительности пребывания в стационаре, а также к быстрейшему купированию менингеальных симптомов. В катамнезе в течение года не отмечено хронизации процесса.

Анализ клинического течения заболевания при бактериальных менингитах не выявил особой разницы в группе больных, получавших циклоферон и в группе сравнения; Но в группе больных, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходило на фоне консервативной терапии, а в группе сравнения в половине случаев, пришлось прибегнуть к дренированию субдурального пространства.

Таким образом, фармакотерапевтическая эффективность циклоферона при столь широкой патологии обеспечивается его механизмом действия, включающим противовирусный, интерферониндуцирующий, иммунокорригирующий и противовоспалительный компоненты [17, с.99-109].

Список литературы:

1. Баранова И .П., Романцов М. Г., Никольская М.В. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия циклофероном.Пособие для врачей.-Пенза.-2003.-29с.
2. Баранова И.П. Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№4.-С.160-162.
3. Борисов А.А. Улучшение качества оказания медицинской посощи посредством внедрения в практику здравоохранения препарата с полифункциональной активностью // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№4.-С.179-181.
4. Больбот Ю.К. Применение циклоферона при рецидивирующем бронхите у детей //Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.63-69.
5. Ботвиньева В.В., Тазулахова Е.Б. Бронхиальная астма. Опыт применения циклоферона // Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.70-78.
6. Горячева Л.Г. Вирусный гепатит С у детей: возможности терапии // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№1-2.-С.174-178.
7. Горячева Л.Г.Лечение детей, больных вирусным гепатитом В индукторами интерферона // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.112-115.
8. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты:справочник.-М.-1998.-С.35-44;90-115.
9. Ершов Ф.И.Состояние системы интерферона в норме и при патологии.-М.-1996.-С.196-238.
10. Ершов Ф.И.Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций //Рациональная антимикробная химиотерапия.-Москва.-2003.-С.195-201.
11. Корниенко Е.А. Применение индукторов интерферона - циклоферона при эрадикационной терапии у детей // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.120-123.
12. Ныркова О.И.Клинико-лабораторная оценка интоксикационного синдрома при бактериальной дизентерии и новые подходы к терапии // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№3.-С.151-156.
13. Игнатов П.Е. Особенности иммунного ответа при вирусных болезнях // Иммунитет и инфекция.-Москва.-2002.-С.212-219.
14. Интерфероногены: перспективы клинического применения:Руководство для врачей / Под редакцией М.Г.Романцова.-Москва-1998.-35с.
15. Респираторные заболевания: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика:руководство для врачей / под ред. М. Г .Романцова. - Санкт-Петербург.-2002.-76с.
16. Рахманова А.Г. Циклоферон. Применение в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний у детей ( методическое пособие).-Санкт-Петербург.-2004.-69с.
17. Романцов М.Г.Респираторные заболевания у детей. - Москва. Издательский дом «Русский врач».-2003.-137с.
18. Сологуб Т.В. Принципы лечения больных хроническим гепатитом: этапность, индивидуальность, комплексность // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2002.-№1-2.-С.177-181.
19. Тихомирова О.В. Бактериальная дизентерия у детей.Этапность терапии //Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им.И.И.Мечникова.-2003.-№1-2.-С.170-174.
20. Тихомирова О.В.Иммунотропное средство для терапии кишечных инфекций // Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.63-69.
21. Фрейдлин И.С. Иммунотропные препараты: Учебное пособие.-Ленинград.-1989.-33с.
22. Шабашова Н.В.Лекции по клинической иммунологии.-Санкт-Петербург.-2002.-С.105-120.
23. Хаитов Р.М. Современные представления об иммуномодуляторах //Врач.-2003.-№11.-С.3-7.

    ---

[1] М.В.Иванова (НИИДИ МЗ РФ)