В последние годы в клинической практике наблюдается тенденция к увеличению числа случаев нарушений сердечного ритма центрального генеза [3], что ставит перед исследователями задачу выбора адекватной патогенетической терапии этой патологии. Для ее решения необходимо выявление центральных симпатоингибирующих эффектов у антиаритмиков различных классов. Проведенные ранее исследования показали, что из представителей пяти групп противоаритмических средств по классификации Vaughan-Williams [8]: новокаинамида (IA), лидокаина (IB), пропранолола (II), амиодарона (III) и верапамила (IV), наиболее выраженным действием при нарушениях ритма центрального генеза обладают пропранолол, амиодарон и верапамил [1,4]. Вышеизложенное явилось причиной более детального и углубленного изучения их центральных противоаритмических эффектов.
Методика исследования
Центральную тахиаритмию у кошек моделировали путем локального раздражения симпатоактивирующих нейрональных групп вентролатерального отдела продолговатого мозга (ВЛПМ), расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности [2]. В условиях данной модели использовали два вида стимуляции: электрическую (ЭС), менее специфическую, поскольку электрическое раздражение активирует не только тела нейронов, но и их отростки, локализованные в этой зоне, и более специфическую - химическую (ХС), воспроизводимую микроинъекциями L-глутамата, так как данная нейроаминокислота активирует только клеточные тела. Используя предложенную модель центральной тахиаритмии, были исследованы превентивный и купирующий эффекты препаратов при их внутривенном и локальном введении.
Внутривенно антиаритмики вводили в следующих дозах: пропранолол - 0,5 мг/кг, амиодарон - 10 мг/кг, верапамил - 0,25 мг/кг. Локальные микроиньекции препаратов осуществляли в область локализации нейрональных структур ВЛПМ, расположенных справа на 4,0 мм ростральнее и 4,0 мм латеральнее средней линии на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности в дозах, составляющих 1‰ от вводимых внутривенно. В этих же дозах пропранолол, амиодарон и верапамил вводились локально при определении содержания нейроактивных аминокислот. Концентрацию нейроактивных аминокислот в гомогенате области ВЛПМ определяли спектрофлуометрически [5,6]. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t критерия Стьюдента.
Результаты исследования
Установлено, что ЭС симпатоактивирующих нейрональных групп ВЛПМ приводила к увеличению ЧСС на 20-25% относительно фоновых величин [4].
Превентивное (за 5 мин до стимуляции) в/в введение амиодарона нивелировало индуцированное последующей ЭС увеличение ЧСС на 94% относительно контрольных показателей. В аналогичных условиях опыта эффект пропранолола составлял 86%, а верапамила - 60% соответственно (рис. 1А). При в/в введении в условиях ХС наиболее выраженным центральным симпатоингибирующим действием обладали пропранолол и верапамил, урежая ЧСС на 91 и 91% соответственно. Амиодарон также оказывал значимый эффект, лимитируя нарастание ЧСС на 83% (рис. 1А).
Изучение превентивных хронотропных эффектов препаратов при их локальном введении в симпатоактивирующий центр ВЛПМ с его последующей ЭС показало, что пропранолол, верапамил, амиодарон лимитировали нарастание ЧСС на 91, 73, 71% соответственно (рис. 2А). В условиях ХС максимальная противоаритмическая активность выявлена у амиодарона и верапамила (86 и 78% соответственно), а минимальная - у пропранолола - 36% (рис. 2А). Низкая эффективность пропранолола в условиях ХС глутаматом (при значительной в условиях ЭС) может быть связана с особенностями его механизма действия. Согласно данным Okuda et al. [7], центральные эффекты пропранолола обусловлены его способностью ингибировать синтез эндогенного глутамата в симпатоактивирующих нейронах ВЛПМ, что может являться причиной его недостаточной активности при введении экзогенного глутамата.
Рис.1. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) при их внутривенном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра. Здесь и на рис.2 по оси ординат - уменьшение ЧСС под влиянием препаратов, % по отношению к контролю (p<0,05)
Исследование купирующих эффектов антиаритмиков при в/в введении на фоне ЭС показало, что максимальным действием (100% и более) на первой минуте после введения обладали пропранолол и верапамил (рис. 1Б). При ХС наиболее выраженный купирующий эффект на первой минуте после введения отмечался у пропранолола (100%). Противоаритмическое действие амиодарона и верапамила было несколько слабее (83 и 83% соответственно) (рис. 1Б).
При локальном введении антиаритмиков на фоне ЭС эффективность амиодарона составила 71%, пропранолола - 37%, верапамила - 32% (рис. 2Б). На фоне ХС наиболее значимое купирующее действие (88%) оказывал амиодарон. Далее по мере убывания активности следовали пропранолол (48%) и верапамил (29%) (рис. 2Б).
Рис.2. Превентивные (А) и купирующие (Б) эффекты амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) при их локальном введении в условиях электрической (ЭС) и химической (ХС) стимуляции симпатоактивирующего центра
В большинстве случаев купирование синусовой тахикардии исследуемыми антиаритмиками было связано с их способностью вызывать брадикардию, при этом, несмотря на сохраняющуюся реакцию сердца на последующую стимуляцию, частота сердечных сокращений не достигала исходных величин.
Изучение влияния препаратов на содержание нейроактивных аминокислот в области ВЛПМ кошек показало, что пропранолол и амиодарон увеличивали содержание аспартата на 55% и 51% соответственно. При этом пропранолол практически не влиял на содержание глутамата, а амиодарон снижал его концентрацию на 37% по отношению к контрольным величинам. Верапамил снижал содержание возбуждающих аминокислот - аспартата и глутамата - на 45 и 50% соответственно (рис. 3А).
Рис. 3. Влияние амиодарона (а), верапамила (в) и пропранолола (п) на содержание активирующих (А) и тормозных (Б) нейроаминокислот в вентролатеральной области продолговатого мозга; к - контроль (p<0.05)
Все исследуемые антиаритмики усиливали выработку тормозных нейроаминокислот в области симпатоактивирующего центра ВЛПМ. Пропранолол больше влиял на ГАМК, повышая ее содержание на 107%, а амиодарон - на глицин, увеличивая его концентрацию на 188%. Верапамил значительно увеличивал содержание обеих тормозных аминокислот: ГАМК - на 150% и глицина - на 187% (рис. 3Б). При этом во всех случаях имело место смещение соотношения между возбуждающими и тормозными аминокислотами в сторону последних.
Выводы
Установлено, что пропранолол, амиодарон и верапамил обладают (в той или иной степени) способностью оказывать депримирующее влияние на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма, действуя на симпатоактивирующий центр и/или изменяя соотношение возбуждающих и тормозных аминокислот в области ВЛПМ. При этом более выраженное действие в отношении симпатоактивирующего центра выявлено у пропранолола и амиодарона, тогда как эффекты верапамила в большей степени связаны с подавлением выработки возбуждающих и увеличением содержания тормозных нейроаминокислот в области ВЛПМ. Различия в интенсивности действия препаратов при внутривенном и локальном введении могут быть обусловлены тем, что при внутривенном введении полностью сохраняются периферические эффекты препаратов, тогда как при локальном имеет место исключительно их влияние на симпатоактивирующие нейроны.
Список литературы
- Галенко-Ярошевский П.А., Шейх-Заде Ю.Р., Каде А. Х. и др. Сравнительная противоаритмическая активность некоторых антиаритмиков и нейротропных препаратов при аритмиях центрального и периферического генеза // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 85-88.
- Каде А.Х., Туровая А.Ю., Галенко-Ярошевский П.А. Экспериментальное моделирование центральной тахиаритмии путем стимуляции симпатоактивирующих нейронов вентролатерального отдела продолговатого мозга у кошек // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 153-157.
- Кушаковский М.С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника и лечение): Руководство для врачей. - СПб., 1992.
- Туровая А.Ю., Каде А.Х., Галенко-Ярошевский П.А. и др. Влияние некоторых антиаритмиков на центральные механизмы симпатической регуляции сердечного ритма у кошек // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Приложение 2. - С. 89-93.
- Туровая А.Ю., Галенко-Ярошевский П.А., Каде А.Х. и др. Состояние симпатико-адреналовой системы и соотношения нейроактивных аминокислот в продолговатом мозге крыс под влиянием неселективных В- адреноблокаторов // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 139, № 6. - С. 632-634.
- Туровая А.Ю., Уваров А.В., Кигурадзе М.И. и др. Влияние верапамила и амидарона на состояние симпатико-адреналовой системы и соотношение возбуждающих и тормозных аминокислот в продолговатом мозге крыс // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т.139, №5. - С. 525-527.
- Okuda N., Kohara K., Mikami H. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - N26 (3). - P. 220-224.
- Vaughan-Williams E.M., Dennis P.D., Garnham C. // Cardiovasc. Res. - 1986. - Vol. 20. - P. 528-535.