В современной литературе большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний. Цитокиновая сеть является саморегулирующей системой, нарушение которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определяемых цитокинов, что, в свою очередь, может вызвать развитие разнообразных патологических процессов, составляющих основу широкого спектра заболеваний человека. Провоспалительные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции системы гомеостаза [3,4]. Вместе с тем роль изменений цитокинового статуса в формировании и прогредиентном течении профессиональных нейроинтоксикаций является неизученной.
В предыдущих исследованиях нами показано, что развитие профессиональных нейроинтоксикаций (хроническая ртутная интоксикация, токсическая энцефалопатия в отдаленном периоде интоксикации комплексом токсических веществ) характеризуется прогредиентным течением, сопровождается нарушением системного иммунитета. Общей закономерностью развития иммунопатологического процесса является нарушение процессов активации лимфоцитов (снижение содержания в периферической крови СD3, CD4, CD8, CD16 и увеличение CD25, CD95, HLA-DR). Заслуживает внимания тот факт, что у стажированных рабочих «групп риска» также наблюдается возрастание (хотя менее выраженное по сравнению с рабочими с нейроинтоксикацией) лимфоцитов, несущих CD95 и HLA-DR. По-видимому, не исключено, что повышение плотности их на лимфоцитах обусловливает аномально высокую чувствительность к антигенам собственных тканей и производственной среды. Доказана вовлеченность и аутоиммунных процессов в развитие профессиональных поражений нервной системы у работающих [2]. К настоящему моменту многими авторами при ряде заболеваний ЦНС показана важная роль в запуске воспалительных и аутоиммунных реакций сенсибилизированных к мозговым антигенам Т-лимфоцитов и синтезирующих ими цитокинов, факторов некроза опухоли, интерферонов [1]. Известно, что регуляция иммунных и воспалительных реакций осуществляется с помощью цитокинов, которые, с одной стороны, выполняют защитные функции, а с другой - участвуют в патогенезе различных заболеваний.
Целью данной работы является изучение роли нарушений цитокиновой регуляции в формировании профессиональных поражений нервной системы у работающих.
Материалы и методы исследования
Проведено лабораторно-иммунологическое обследование 133 мужчин, работающих на производстве «Саянскхимпласт» в условиях воздействия ртути, 185 мужчин в производстве винилхлорида и 195 мужчин, работающих в производстве эпихлоргидрина на предприятии «УсольеХимпром». В том числе 63 рабочих со стажем работы в контакте с ртутью более 10 лет и/или наличием изменений в психоэмоциональной сфере и/или неврологических расстройств, установленных врачами клиники института в ходе медицинского осмотра («группа риска»). Средний возраст обследуемых - 45,2 ± 0,9 лет, стаж - 17,8 ± 0,9 лет. Также обследованы 9 пациентов с впервые установленной хронической ртутной интоксикацией (возраст - 45,8 ± 2,9 лет, стаж - 15,7 ± 1,7 лет) и 36 пациентов в отдаленном периоде профессиональной хронической ртутной интоксикации, которые ранее работали в контакте с ртутью. В клинической картине пациентов указанной группы (возраст - 49,2 ± 1,2 лет, стаж - 14,7 ± 1,1) доминирует энцефалопатия, основным проявлением которой являются психические расстройства (чаще в виде органического астенического расстройства или органического расстройства личности с когнитивными и эмоционально-волевыми нарушениями различной степени выраженности). Характер патологии мозга верифицировали в клинике института с помощью компьютерной или магнитно-резонансной топографии, ультразвуковой доплерографии, электро-энцефалографии и других методов исследования.
Содержание в сыворотке крови IL-1β, IL-2, IL-6, IL-4, TNFα, INFγ определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем НПО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).
Полученные данные подвергали стандартной статистической обработке с использованием пакета прикладных программ «STATISTIKA 6.0». В случае большого объема выборки и близкого к нормальному распределения рассчитывали среднее значение (М), стандартную ошибку (± m); данные в таблицах представляли в виде M ± m. Оценку различий средних значений проводили параметрическим методом с использованием t-критерия Стьюдента. Оценку различных данных, полученных при анализе выборок малого объема, проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Различия считали достоверными при p ≤ 0,05.
Результаты исследования
В результате исследований установлено (рис.1) выраженное усиление продукции провоспалительного IL-1β у работающих в контакте с ртутью в 3,6 раза, эпихлоргидрином - в 9,96 раза, винилхлоридом - в 5,5 раз.
Средний уровень IL-6 имел тенденцию к возрастанию у работающих в условиях воздействия хлорированных углеводородов. При этом установлены разнонаправленные изменения сывороточных концентраций TNFα. У работающих в контакте с винилхлоридом наблюдалось усиление продукции, в то время как у работающих при сочетанном воздействии хлорированных углеводородов - его выраженное достоверное снижение. В последние годы особый интерес вызывает роль TNFα в развитии иммунного воспаления. Биологическая активность TNFα реализуется через трансмембранные рецепторы 1-го типа, которые экспрессируются на лейкоцитах, эндотелии и др. TNFα участвует в регуляции медиаторов воспаления, стимулирует синтез супероксидных радикалов, стимулирует рост новых сосудов, повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера [4].
Рис. 1. Сравнительная оценка средних показателей цитокинового статуса
у работающих в контакте с нейротоксикантами
- контроль 
- работающие в контакте с ртутью
- работающие в контакте с винилхлоридом 
- работающие в контакте с эпихлоргидрином
Что касается противовоспалительных цитокинов, то ожидаемого компенсаторного усиления продукции IL-4 не наблюдалось. Следует учесть, что IL-4 принимает участие в ограничении воспалительного ответа, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов и регулируя, таким образом, тяжесть повреждения тканей. Особого внимания заслуживает факт достоверного снижения INFγ во всех группах обследуемых относительно группы контроля. Причем наиболее выраженное снижение отмечено у работающих в производстве винилхлорида. Наблюдаемое снижение INFγ на фоне повышенной продукции провоспалительных цитокинов может способствовать иммунологической гипосупрессии. Анализ средних значений сывороточных концентраций цитокинов у работающих показал провоспалительную направленность изменений различной степени выраженности указанных показателей вне зависимости от воздействующего фактора. Изучение изменений цитокинового баланса в зависимости от стадии течения патологического процесса позволило установить, что развитие профессиональных поражений нервной системы сопровождалось изменением динамики и взаимосвязи провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (рис. 2).
Рис. 2. Баланс иммунорегуляторных цитокинов на разных стадиях патологического процесса:
1 - контроль; 2 - начальные проявления нейроинтоксикации (вегетативные, астенические
расстройства); 3 - впервые установленная хроническая ртутная интоксикация;
4 - хроническая ртутная интоксикация в отдаленном постконтактном периоде
У работающих с начальными проявлениями нейроинтоксикации от воздействия ртути (вегетативная дисфункция, астенические расстройства и их сочетание) выявлено достоверное возрастание содержания провоспалительных цитокинов: IL-1β (до 225,21 ± 103,8 пг/мл против 1,15 ± 0,36 пг/мл
в контроле; р = 0,0001), IL-2 (до 117,6 ± 68,7 пг/мл против 17,5 ± 2,6 пг/мл в контроле; р = 0,001) и ярко выраженная тенденция к увеличению сывороточных концентраций IL-6 (до 21,4 ± 10,2 пг/мл
против 1,6 ± 0,35 пг/мл в контроле; р = 0,8) и TNFα (до 92,8 ± 54,3 пг/мл против 2,45 ±0,9 пг/мл в контроле; p = 0,2). У пациентов с впервые выявленной нейроинтоксикацией отмечена тенденция к снижению провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-2, IL-1β). Вместе с тем уровень TNFα продолжает возрастать. Содержание его у пациентов с впервые установленной хронической ртутной интоксикацией составило 129,8 ± 68,3 пг/мл (р = 0,005). С нарастанием тяжести патологического процесса выявлена тенденция к снижению IL-2 (до 98,3 ± 22,3 пг/мл; р = 0,1), IL-6 (до 5,03 ± 2,4 пг/мл; р = 0,8) и TNFα (до 63,3 ± 25,4 пг/мл; р = 0,5) относительно лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации и впервые установленной хронической ртутной интоксикацией. Обращает на себя внимание снижение более чем в 2 раза противовоспалительного IL-4 до 27,07 ± 6,20 пг/мл относительно группы работающих с начальными проявлениями нейроинтоксикации.
Выводы
Таким образом, у здоровых работающих в процессах иммунорегуляции вне зависимости от воздействующего нейротропного фактора (паров металлической ртути и хлорированных углеводородов) превалируют провоспалительные реакции различной степени выраженности. Гиперпродукция IL-1β, IL-2, TNFα на ранних этапах развития профессиональной нейроинтоксикации свидетельствует о напряжении компенсаторно-приспособительных механизмов. В процессе развития профессиональных поражений нервной системы меняются динамика и взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов. Снижение сывороточных концентраций указанных цитокинов с нарастанием тяжести клинических проявлений свидетельствует о дисрегуляции в системе иммунитета, что, по-видимому, способствует поддержанию патологического процесса и прогредиентному течению нейроинтоксикации. Выявленные изменения цитокинового профиля у здоровых работающих и пациентов с различной степенью выраженности профессиональной нейроинтоксикации подтверждают важную роль про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе хронической ртутной интоксикации.
Список литературы
- Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Житнухин Ю.Л. и др. Участие цитокинов и нейропептидов в процессе развития ЭАЭ // Медицинская иммунология. - 2003. - Т.5, №3-4. - С.188.
- Бодиенкова Г.М. Нейроиммунологические механизмы формирования профессиональных поражений нервной системы // Пат. физ. и эксп. тер. - 2009. - №3. - С.6-9.
- Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т.3, №2. - С.20-33.
- Степченко М.А. Цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с истинной полицитемией // Иммунология. - 2007. - №1. - С. 19-22.