Высокий ритм жизни экономически развитых стран неизбежно приводит к увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний. Одно из лидирующих мест среди них занимает артериальная гипертония (АГ), все чаще сочетающаяся с метаболическим синдромом (МС), включающим гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, абдоминальное ожирение (АО), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), часто осложняющаяся развитием внутрисосудистого тромбообразования [1,2]. В числе органов мишений находятся и сосуды глаз, окклюзионные поражения которых развиваются на фоне АГ с МС в 60,0 % - 82,5 % случаев [3]. Несомненно, что лечение данной патологии и профилактика ретромбозов требует комплексной коррекции [4, 5]. В связи с этим проведено испытание комплекса, включающего в себя сочетание современного гипотензивного препарата (ингибитора АПФ), гипогликемического препарата и немедикаментозных методов коррекции, включающих диетотерапию и дозированные физические нагрузки.
Цель работы
Установить возможности коррекции нарушений антикоагулянтной, фибринолитической и антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, с помощью комплекса из периндоприла, пиоглитазона и немедикаментозной коррекции.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 22 больных АГ 1-2 степени, риск 4 (критерии ДАГ3 (2008), в т. ч. 10 мужчин и 12 женщин среднего возраста (47,6±1,4 года). Взятые под наблюдение пациенты прошли первичное обследование при выписке из стационара, где они проходили лечение по поводу окклюзионных поражений сосудов глаза. У больных отмечалась АГ при МС, состоящим из НТГ, гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг / м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). Группу контроля составили 25 здоровых людей аналогичного возраста. Взятие крови производилось после 14-часового голодания. У всех обследованных определяли активность антитромбина III (АТ III) [4] до венозной окклюзии и в условиях искусственно созданной ишемии, вызывающей секрецию сосудистой стенкой в кровь дополнительной порции АТ III [3], с вычислением индекса антикоагуляционной активности стенки сосудов (ИАКАСС). Для изучения влияния сосудистой стенки на фибринолитическую активность крови использован метод определения стимулированного эуглобулинового лизиса, основанного на потенциальной способности стенки сосуда выбрасывать в кровь в условиях ишемии тканевый активатор плазминогена [3,5] с вычислением индекса фибринолитической активности сосудистой стенки (ИФАСС).
Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева. Агрегационная способность тромбоцитов исследовалась визуальным микрометодом [7] по А. С. Шитиковой (1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5×10-4 М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед / мл), ристомицина (0,8 мг / мл), адреналина (5×10-6 М) и перекиси водорода (7,3×10-3 М), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Антиагрегационная активность стенки сосуда выявлялась по торможению АТ со всеми использованными индукторами по В. П. Балуда и соавт. (1987) на фоне временной венозной окклюзии. С целью коррекции артериального давления больным назначался препарат периндоприл в дозе 4 мг один раз в сутки, для оптимизации углеводного и липидного обмена - пиоглитазон в дозе 30 мг один раз в сутки. Немедикаментозная терапия включала в себя гипокалорийную диету и посильные регулярные физические тренировки [6]. Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась в начале лечения, через 2 и 4 месяца терапии и еще через 8 месяцев при нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования
При наблюдении за больными в течение 12 месяцев побочных эффектов терапии не выявлено. Через 2,5-3 нед. лечения артериальное давление стабилизировалось на уровне: систолическое - 134,6±2,3 мм. рт. ст., диастолическое - 88,3±1,8 мм. рт. ст., сохраняясь на данном уровне до конца наблюдения.
Активность АТ-III в плазме крови больных перед началом терапии была снижена как до, так и после пробы с временной венозной окклюзией, составляя 84,6±0,4 % и 96,4±1,15 % соответственно, при уровне ИАКАСС 1,14±0,04. К 4 месяцам лечения активность АТ III до компрессии достоверно увеличилась на 10,4 %, после пробы с венозной окклюзией - на 24,0 %, что привело к достоверному увеличения ИАКАСС до 1,28±0,02. При нестрогом соблюдении немедикаментозной коррекции в дальнейшем, наметилась небольшая тенденция к снижению достигнутых результатов к 1 году наблюдения, что указывало на сохранение тромбогенной опасности у пациентов.
Также в исходе у больных отмечено значительное угнетение фибринолитической активности сосудистой стенки, время лизиса фибринового сгустка было увеличено до 9,5±0,9 мин., составляя на фоне временной венозной окклюзии 7,65±0,2 мин. ИФАСС составлял 1,24±0,02, в контроле - 1,49±0,40. В результате 4-месячной коррекции исследуемым комплексом установлено малозначимое снижение времени лизиса фибринового сгустка до и после компрессии, на 3,16 % и 11,1 % соответственно. При этом ИФАСС увеличился до 1,35±0,02, с тенденцией к снижению активности фибринолиза к концу наблюдения, что указывало на сохранение тромбогенной опасности у больных.
Агрегация тромбоцитов на фоне венозной окклюзии в исходном состоянии у лиц с АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, оказалась ускоренной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (26,5±0,6 с), в контроле - 48,9±0,09 с, несколько медленнее с АДФ (36,5±0,2 с), в контроле - 65,4±0,22 с, и ристомицином (35,3±0,5 с), в контроле - 70,8±0,15, еще позднее с Н2О2 (41,2±0,08 с), в контроле - 77,8±0,12 с, и тромбином (45,2±0,9 с), в контроле - 84,2±0,12 с. Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (96,8±0,7 с), в контроле - 167,6±0,15 с. Сочетание индукторов в условиях временной ишемии сосудистой стенки недостаточно способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти вдвое быстрее, чем у здоровых людей.
К 4 мес. терапии у больных на фоне временной ишемии сосудистой стенки отмечено достоверное удлинение времени развития АТ с изолированным применением индукторов и с их различными сочетаниями, с отрицательной динамикой достигнутых результатов к году наблюдения. Наиболее ранняя АТ отмечена для коллагена - 39,7±0,4 с, при исследовании через год - 35,3±0,09 с. Медленнее АТ развивалась у больных под влиянием АДФ, ристомицина, Н2О2. Тромбиновая и адреналиновая АТ также замедлились, не достигая контрольных значений, составляя к 4 месяцам 75,6±0,2 с и 128,7±1,5 с соответственно, к 12 месяцам - 64,6±0,4 с и 119,3±1,3 с. При сочетании индукторов, к 4 мес. лечения достигнута достоверная положительная динамика времени АТ, однако показатели не достигли уровня контрольных. При исследовании через год терапии наблюдалось снижение достигнутых результатов. АТ при сочетании АДФ+адреналин, через 4 и 12 мес.- 42,8±0,5с и 37,5±0,08 с, АДФ+коллаген - 35,1±0,3 с и 31,5±0,06 с, адреналин+коллаген - 33,6±0,06 с и 27,5±0,08 с соответственно.
ИААСС к 4 мес. терапии достоверно увеличился для Н2О2 - на 18,9 %, тромбина - на 16,1 %, коллагена - на 15,2 %, ристомицина - на 8,9 %, адреналина - на 4,2 %, и для АДФ - на 3,6 % с отрицательной динамикой к году наблюдения. ИААСС сосудистой стенки при сочетании индукторов претерпел аналогичную динамику.
Обсуждение
При МС в стенке сосуда отмечается рост синтеза, участвующего в процессе адгезии фактора Виллебранда, косвенно зарегистрированного по ускорению АТ с ристомицином. Временная венозная окклюзия позволила выявить ослабление в стенке сосуда обмена арахидоновой кислоты с сокращением образования в ней ведущего вазодилататора и антиагреганта - простациклина. Это подтверждено высокой активностью АТ с сочетаниями индукторов агрегации, имеющих место в кровотоке, на фоне временной венозной окклюзии. У больных была выявлена слабость дезагрегирующих сигналов сосудистой стенки в реальных условиях кровотока. Малая динамика АТ при сочетании индукторов у больных на фоне временной ишемии сосудистой стенки свидетельствует о достоверном ослаблении ее антиагрегационной активности в условиях кровотока, свидетельствуя о высоком риске у них повторного тромбообразования.
Применение у включённых в исследование больных оцениваемого комплекса лечения, включающего в себя ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл, гипокликемический препарат пиоглитазон, гипокалорийную диету и дозированную физическую нагрузку, привело к нормализации АД, что значимо улучшило, но полностью не нормализовало функцию сосудистого эндотелия. Частично сохраняющийся у больных комплекс патологических изменений обусловливал недостаточную динамику продукции сосудистой стенкой антитромбина III и тканевого активатора плазминогена на фоне венозного застоя, что указывает на сохранение тромбогенного риска. Положительные изменения в стенке сосудов привели к уменьшению проагрегантных и усилению антиагрегантных влияний с её стороны на тромбоциты, не нормализуя в полной мере агрегационную активность последних. Замедление АТ без венозной окклюзии и на ее фоне во многом обусловливается облегчением функционирования рецепторных и пострецепторных механизмов в первичном гемостазе. Повышение резистентности тромбоцитов к перекиси водорода в результате лечения, зарегистрированное в удлинении АТ с Н2О2, указывает на возрастание активности системы антиокисления в тромбоцитах, и в частности, каталазы и супероксиддисмутазы, способствуя восстановлению чувствительности кровяных пластинок к дезагрегационным влияниям стенки сосудов.
Таким образом, примененный лечебный комплекс способен улучшить, но не нормализовать полностью у больных АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, антикоагулянтную, фибринолитическую и антиагрегационную функцию сосудистой стенки к 4 месяцу лечения. Последующее нестрогое соблюдение немедикаментозного компонента терапии, при продолжении приёма препаратов привело к снижению достигнутых результатов.
Заключение
Применение лечебного комплекса, включающего периндоприл, пиоглитазон, гипокалорийную диету и дозированные физические нагрузки, у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, перенесших окклюзию сосудов глаза, в течение 4 месяцев улучшает, но полностью не нормализует антикоагулянтную, фибринолитическую и антиагрегационную активность сосудистой стенки. Достигнутые к 4 мес. результаты применённого в работе лечения достоверно снижаются при последующем нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Алмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова Е. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. - СПб. Изд-во. СПб. ГМУ, 1999.- 203 с.
- Балуда В. П. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза // Гематология и трансфузиология.- 1987.- № 9.- С. 51-53.
- Балуда В. П., Деянов И. И. Значение определения антитромбогенных свойств стенки сосудов в профилактике тромбоза // Кардиология. - 1988.- № 5.- С. 103-105.
- Баркаган З. С. Основы диагностики нарушений гемостаза // М.: Ньюдиамед-АО, 1999.- 217 с.
- Беляков Н. А., Мазуров В. И., Чубриева С. Ю. Метаболический синдром Х. Часть I. История вопроса и терминология // Эфферентная терапия. - 2000. - Т. 6. - № 2. - С. 3-15.
- Громнацкий Н. И., Медведев И. Н. Фармакологическая и немедикаментозная коррекция метаболического синдрома при некоторых состояниях в клинике внутренних болезней. - М., 2004.- 290 с.
- Шитикова А. С. Визуальный микрометод исследования агрегации тромбоцитов // В кн.: Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Папаян. - СПб., 1999. - 117 с.