Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ВЛИЯНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ НА ЛОКАЛЬНЫЙ ГОРМОНОГЕНЕЗ В ТКАНИ НЕИЗМЕНЕННЫХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ

Франциянц Е.М. 1 Бандовкина В.А. 1 Моисеенко Т.И. 1 Вовкочина М.А. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
Проведено исследование локального уровня половых гормонов в ткани гистологически неизмененных яичников при раке тела матки в зависимости от наличия инфекционных агентов. С помощью иммуноферментного анализа и ПЦР диагностики выявляли инфицированность тканей яичников вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом и хламидийной инфекцией. В ткани яичников определяли уровень тестостерона, эстрадиола, эстрона, метаболитов эстрогенов, прогестерона, пролактина и секс-стероид связывающего глобулина с помощью стандартных ИФА систем. Выявлен высокий процент инфицированности гистологически неизмененной ткани яичников при раке тела матки. С одинаково высокой частотой яичники поражались комплексом, сочетавшим вирусы и хламидий, либо одиночным вирусом простого герпеса. Наличие инфекций оказывало существенное влияние на гормональный фон яичников, приводя к росту тестостерона и эстрона на фоне снижения эстрадиола и прогестерона. Наличие любой инфекции сказывалось на существенном повышении уровня пролактина. Кроме того, в инфицированных тканях яичников происходило нарушение баланса эстрогеновых метаболитов с превалированием агрессивного 16ОНЕ.
рак тела матки
яичники
эстрадиол
эстрон
метаболиты эстрогенов
персистирующие инфекции
1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. – М.: Молодая гвардия, 2009. – 171 с.
2. Бабаева Н.А. Гормональный и инфекционный факторы канцерогенеза органов женской репродуктивной системы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2013. – 28 с.
3. Басова И.О. Значимость инфекционного фактора и метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) в патогенезе рака эндометрия в постменопаузе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2008. – 29 с.
4. Берштейн Л.М., Максимов С.Я., Данилова М.А., Гершфельд Э.Д., Бояркина М.П., Хаджимба А.С., Ковалевский А.Ю., Туркевич Е.А., Мешкова И.Е. Сравнение эффектов ингибирования ароматазы и метформина при их неоадьювантном применении у больных раком эндометрия // Вопросы онкологии. – 2011. – Т. 57. – № 6. С. 737–741.
5. Гурцевич В.Э. Онкогенные вирусы человека: от латентного вирусоносительства до возникновения опухоли // Информационный бюллетень «первичная профилактика рака». – 2006. – № 1 (3).
6. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Мужейнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. – М.: «Медпрактика-М», 2011. – 468 с.
7. Клочкова Т.Г., Евтушенко В.И. Роль цитомегаловируса человека в патогенезе опухолевого роста и агрессивности рака предстательной железы // Вопросы онкологии. – 2011. – Т58. – № 1. – С. 33–40.
8. Cinatl JJr., Bittoova M., Margraf S. Cytomegalovirus infection decreases expression of thrombospondin-1 and -2 in cultured human retinalIglial cells: effects of antiviral agents // J. Infect. Dis. – 2000. – Vol. 182. – P. 643–651.
9. Michaelis M., Baumgarten P., Mittelbron M. Oncomodulation by human cytomegalovirus: novel clinical findings open new roads // Med. Microbiol. Immunol. – 2011. – Vol. 200. – Р. 1–5.

Несмотря на гетерогенность рака тела матки (РТМ), общепринятым является тот факт, что данное заболевание индуцируется и поддерживается при участии гормонально-метаболических факторов [4]. Чаще всего РТМ возникает у женщин в период менопаузы, который характеризуется изменением гормонального статуса, что влечет за собой качественную перестройку многих гомеостатических систем. Кроме того, к этому моменту большинство пациенток имеют некоторое количество сопутствующих хронических патологий, в том числе и хронический инфекционный фон – вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ) и хламидийная инфекция. Роль вирусов в этиологии и прогрессии опухолевого процесса в последнее время широко обсуждается в научной литературе [9]. Установлено онкогенное действие вирусов гепатита В и С, определенных типов вируса папилломы человека, вируса Эпштейна-Барр. Предполагают, что 15–20 % новообразований человека имеют вирусную природу. Среди наиболее часто встречающихся вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, Лимфому Ходжкина и др. [5]. ЦМВ и ВПГ на настоящий момент не относят к онкогенным вирусам, поскольку работы, демонстрирующие их трансформирующий потенциал, носили единичный характер и не воспроизводились [7]. Однако широкое распространение этих вирусов (до 90 %) среди населения земного шара, поражение эпителиальных и нервных тканей и способность к персистенции привлекает к себе внимание исследователей, изучающих их как возможных участников канцерогенеза. Существуют данные о высокой инфицированности внутриклеточными инфекциями опухолевой ткани при онкологических патологиях различной локализации [7]. При этом онкомодуляция – взаимодействие вирусов с уже существующим опухолевым процессом приводит к повышению агрессивности опухоли, влиянию на клеточный цикл злокачественных клеток, лекарственную резистентнсть, метастазирование и усиление неоангиогенеза [8]. Влияние инфекций на организм не ограничивается их действием на ткань злокачественной опухоли. Именно хронический инфекционно-иммунный воспалительный процесс, вызываемый персистирующими инфекциями, способный приводить к структурным, морфологическим, метаболическим и другим сдвигам в органах и системах организма хозяина, является предпосылкой и основанием формирования соматической патологии.

Несомненный интерес представляет изучение поражения гистологически неизмененных яичников при такой гормонзависимой патологии, как рак эндометрия. Изучение влияния инфекционных факторов на изменение эндокринного фона в гормонозависимых и гормонпродуцирующих тканях в менопаузальный период может способствовать выбору адекватных персонализированных способов лечения, выявления групп риска возникновения онкологических заболеваний репродуктивной сферы и возможности их профилактики.

Материалы и методы исследования

Исследовали 119 образцов гистологически неизмененной ткани яичников, полученные при оперативном лечении больных раком тела матки T1-2N0M0. Средний возраст 53,4 ± 3,2 года. Уровень показателей эстрона (Е1), эстрадиола (Е2), эстриола (Е3), метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ и 16-ОНЕ, тестостерона (Тобщ и Тсв), пролактина (ПРЛ), прогестерона (Р4) и стероид-связывающего глобулина (ССГ) определяли в 10 % цитозолях, приготовленных на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА, методом ИФА с использованием стандартных тест-систем. В качестве контрольных образцов использовали интактную ткань яичников без Ig G к инфекционным агентам. Для определения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ) и хламидийной инфекции в ткани яичников были использованы стандартные ИФА методы (фирма ХЕМА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 6,0. Во всех случаях получено письменное добровольное информированное согласие больных.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования было выявлено, что из 119 образцов ткани яичников 36,1 % были заражены комплексом сочетанных инфекций – хламидии + ВПГ + ЦМВ; 32,8 % – только ВПГ 1-го и 2-го типов; 11,8 % ЦМВ + ВПГ и 11,7 % самостоятельным ЦМВ. Только 7,6 % образцов тканей оказались без признаков инфекционных агентов. Результаты исследования показали, что ЦМВ, ВПГ, а также их сочетание с хламидиями вызывают однонаправленные изменения уровня эстрогенов в непораженных яичниках (табл. 1). Так, концентрация эстрона в инфицированных яичниках повысилась в 1,6–3,5 раза по сравнению с образцами без инфекций. При этом максимальный рост уровня гормона произошел при заражении ВПГ и превысил показатели в остальных группах в среднем в 1,9 раз. Насыщенность эстрадиолом исследованных инфицированных образцов, напротив, снизилась в 7,3–16,4 раза по сравнению с тканью яичников без признаков инфекции. Снижение эстрадиола в ткани максимально было выражено у больных с сочетанием ЦМВ + ВПГ. На концентрацию свободного эстриола в ткани яичников наличие инфекций влияние не оказало.

Можно сказать, что при поражении инфекциями в ткани яичников изменилось соотношение эстрогенов в сторону преобладания эстрона. При расчете коэффициента Е1/Е2 было установлено, что максимальное превалирование эстрона – в 25–28,8 раз по сравнению с неинфицированной тканью наблюдалось при ВПГ и его сочетании с ЦМВ.

В остальных случаях – при самостоятельном ЦМВ и сочетании с хламидиями ‒ соотношение эстрона к эстрадиолу возросло в 15–16 раз. Несмотря на то, что эстрон является менее активным эстрогеном по сравнению с эстрадиолом, он играет важную роль в патогенезе опухолевых процессов. Согласно современным представлениям основным фактором, стимулирующим эстроген-зависимые ткани к патологическому росту, является не сам уровень эстрогенов, а нарушение баланса его метаболитов [1]. Учитывая противоположные биологические свойства 2ОНЕ и 16ОНЕ производных эстрона, 2-гидроксилирование и 16α-гидроксилирование определяют соотношение канцерогенных и антиканцерогенных метаболитов [2]. В настоящее время считается установленным, что для поддержания нормального гормонального баланса у женщин в постменопаузе необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. При понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения РМЖ [6]. Таким образом, соотношение метаболитов эстрадиола – 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 – можно считать адекватным универсальным биологическим маркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей [3]. В ходе нашего исследования в неизмененных инфицированных яичниках было выявлено снижение коэффициента соотношения 2ОНЕ/16ОНЕ в среднем в 1,5 раза по сравнению с неинфицированными образцами.

Таблица 1

Влияние инфекционных агентов на насыщенность эстрогенами и их метаболитами гистологически не измененной ткани яичников при РТМ

 

Яичники без инфекций (7,6 %)

Яичники (ЦМВ) (11,9 %)

Яичники (ВПГ) (32,8 %)

Яичники (ЦМВ + ВПГ) (11,9 %)

Яичники (ЦМВ + ВПГ + Хламидии) (35,8 %)

Эстрон (пг/г тк)

348,2 ± 26,7

570,8 ± 42,11

1213,6 ± 89,21,2

611,7 ± 50,11

735,7 ± 60,21

Эстрадиол (пг/гтк)

40,9 ± 2,9

4,4 ± 0,41

5,6 ± 0,31

2,5 ± 0,181,2

5,1 ± 0,31

Св. эстриол (нм/г тк)

20,3 ± 1,7

21,6 ± 1,9

24,3 ± 2,0

21,7 ± 1,6

22,2 ± 1,9

2ОН (нг/г тк)

9,0 ± 0,5

6,7 ± 0,41

7,2 ± 0,4

7,9 ± 0,5

6,0 ± 0,31

16ОН (нг/г тк)

9,2 ± 0,7

10,1 ± 0,9

11,1 ± 0,8

12,0 ± 1,01

9,5 ± 0,6

2ОН/16ОН

1,0 ± 0,01

0,66 ± 0,041

0,64 ± 0,031

0,65 ± 0,041

0,63 ± 0,051

Е1/Е2

8,5 ± 0,6

129,7 ± 9,51

216,7 ± 18,61

244,7 ± 20,11

144,3 ± 9,81

Примечания: 1 – достоверное отличие по сравнению с неинфицированными образцами; 2 – достоверное отличие от других образцов с другими инфекционными агентами.

Кроме эстрогенов в ткани яичников было изучено влияние инфекций на уровень прогестерона и тестостерона – общей и свободной форм, а также ССГ и пролактина (табл. 2).

Уровень пролактина в инфицированных яичниках оказался повышен в 3,7–4 раза, по сравнению с неинфицированными образцами, вне зависимости от того, один или несколько инфекционных агентов поражали ткань. Концентрация прогестерона в ткани яичников была снижена в среднем в 1,8 раза при ЦМВ, ВПГ и их сочетании. При сочетании вирусов с хламидиями снижение локального синтеза прогестерона было отмечено только в 1,3 раза.

Таблица 2

Влияние инфекционных агентов на насыщенность половыми гормонами, ССГ и пролактином гистологически не измененной ткани яичников при РТМ у менопаузальных женщин

 

Яичники без инфекций (7,6 %)

Яичники (ЦМВ) (11,9 %)

Яичники (ВПГ) (32,8 %)

Яичники (ЦМВ + ВПГ) (11,9 %)

Яичники (ЦМВ + ВПГ + Хламидии) (35,8 %)

Пролактин (мМе/гтк)

148,5 ± 11,3

590,7 ± 41,21

588,8 ± 49,31

554,0 ± 50,41

622,4 ± 51,71

Прогестерон (нм/г тк)

43,7 ± 3,5

21,8 ± 1,91

26,2 ± 1,81

23,9 ± 1,71

33,8 ± 2,51

Тестостерон (нм/г тк)

44,7 ± 3,4

98,1 ± 5,21

105,5 ± 7,31

117,6 ± 7,81

226,9 ± 10,71

Св. тестостерон (пг/г тк)

36,2 ± 2,5

80,0 ± 6,71

123,1 ± 10,41

111,6 ± 9,61

55,3 ± 2,11

ССГ (нм/г тк)

88,4 ± 6,2

92,1 ± 7,8

97,4 ± 6,5

247,6 ± 18,21

267,0 ± 21,41

Е1/Р4

7,97 ± 0,5

26,2 ± 2,41

46,3 ± 3,01

25,6 ± 1,31

21,8 ± 1,71

Примечание. 1 – достоверное отличие по сравнению с неинфицированными образцами.

Так как основная доля эстрогенов в инфицированных яичниках приходилась на эстрон, то был рассчитан коэффициент соотношения Е1/Р4, по показателям которого была выявлена гиперэстрогения: максимальное превышение в 5,8 раз Е1/Р4 было отмечено в ткани яичников пораженной ВПГ, в остальных случаях коэффициент превышал показатели в неинфицированной ткани в 2,7–3,3 раза. Концентрация тестостерона в инфицированной ткани яичников была выше, чем в интактной, в 2,2–5,1 раз, с максимумом при комплексном поражении вирусами и хламидиями.

При этом уровень свободной формы андрогена при сочетании хламидии + ЦМВ + ВПГ превышал показатели в интактных яичниках в 1,5 раза, тогда как при ЦМВ – в 2,2 раза, а ВПГ + ЦМВ и ВПГ– в 3,1–3,4 раза. Только при сочетанных инфекционных поражениях насыщенность ткани ССГ возрастала в 1,8–2,1 раз, самостоятельный ЦМВ и ВПГ не влияли на его концентрацию.

Подводя итог всему вышесказанному, в первую очередь следует обратить внимание на крайне высокую степень инфицирования гистологически неизмененных яичников у больных РТМ – всего у 9 человек из 119 инфекционные агенты в образцах яичников отсутствовали. При этом, как видно из результатов исследования, инфекции оказывали существенное влияние на гормональный фон: изменялось соотношение эстрогенов в сторону преобладания эстрона при крайне низком уровне эстрадиола, повышался уровень локального тестостерона (как свободной, так и общей форм) и насыщенность ткани пролактином, снижался уровень прогестерона. Кроме того, несмотря на сохранение абсолютного уровня метаболитов эстрогенов, нарушался баланс между физиологическими и «агрессивными» формами в сторону преобладания агрессивных. Все перечисленные изменения создают предпосылки для общей системной гиперстероидонемии на фоне прогестеронового дефицита.

Обращало на себя внимание возрастание интенсивности нарушений обмена тестостерона при сочетании ЦМВ + ВПГ и ЦМВ + ВПГ + хламидии, это касалось уровня ССГ и общей формы тестостерона: отмечен дисбаланс между содержанием гормона и его транспортом. И наиболее выраженные изменения в эстрогеновом ряду – резкое повышение эстрона на фоне снижения эстрадиола – именно при ассоциации с ВПГ.

Создается впечатление, что наличие внутриклеточных инфекционных агентов в ткани гистологически неизмененных яичников блокируют синтез эстрадиола из тестостерона, переключая путь синтеза с образованием эстрона, либо стимулируют метаболизм эстрадиола по пути образования эстрона, а не метаболитов 2-ОН и 16-ОН. Второе, на что надо обратить внимание, – это нарушение метаболизма эстрона, о чем свидетельствует увеличение его содержания на фоне неизменного абсолютного уровня метаболитов 2-ОН и 16-ОН. Т.е. гормоногенез яичников, находящихся в организме, пораженном злокачественной опухолью в органе-мишени половых гормонов, перестраивается на путь накопления эстрона. В настоящее время невозможно объяснить необходимость такого пути образования эстрогенов, требуются дополнительные исследования.

Учитывая тот факт, что эндометрий является органом-мишенью для гормонов, вырабатываемых в физиологических условиях яичниками, которые определяют его морфологическую структуру и функциональную активность, можно с большой долей вероятности говорить об изменении его состояния под влиянием изменившегося гормонального обеспечения. И, естественно, это будет касаться эндометрия, пораженного злокачественной опухолью. Избыток таких гормонов, как эстрон, тестостерон и 16ОНЕ метаболит, на фоне низкого прогестерона может провоцировать усиленную пролиферацию на фоне сниженной дифференцировки клеток опухоли. Кроме того, повышенный уровень пролактина, наблюдаемый в настоящем исследовании, способен усиливать процессы неоангиогенеза, что может служить причиной ускоренного метастазирования опухоли.

На основании полученных результатов, мы не можем согласиться с мнением некоторых авторов, считающих роль вирусной инфекции в возникновении рака эндометрия незначительной, в отличие от рака шейки матки и яичников [2]. Инфекционные агенты, поражая различные гормонпродуцирующие ткани, оказывают существенное влияние на баланс половых гормонов, изменяя гормональный фон таким образом, что он становится максимально благоприятным для развития опухоли в органе-реципиенте. В связи с этим любое противоопухолевое лечение рака тела матки у женщин, инфицированных какими-либо персистирующими инфекциями, требует курса сопутствующей противовирусной или антибактериальной терапии.

Рецензенты:

Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;

Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

Работа поступила в редакцию 04.04.2014.


Библиографическая ссылка

Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Моисеенко Т.И., Вовкочина М.А. ВЛИЯНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ НА ЛОКАЛЬНЫЙ ГОРМОНОГЕНЕЗ В ТКАНИ НЕИЗМЕНЕННЫХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 4-3. – С. 610-614;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33970 (дата обращения: 09.04.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074