Несмотря на гетерогенность рака тела матки (РТМ), общепринятым является тот факт, что данное заболевание индуцируется и поддерживается при участии гормонально-метаболических факторов [4]. Чаще всего РТМ возникает у женщин в период менопаузы, который характеризуется изменением гормонального статуса, что влечет за собой качественную перестройку многих гомеостатических систем. Кроме того, к этому моменту большинство пациенток имеют некоторое количество сопутствующих хронических патологий, в том числе и хронический инфекционный фон – вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус (ЦМВ) и хламидийная инфекция. Роль вирусов в этиологии и прогрессии опухолевого процесса в последнее время широко обсуждается в научной литературе [9]. Установлено онкогенное действие вирусов гепатита В и С, определенных типов вируса папилломы человека, вируса Эпштейна-Барр. Предполагают, что 15–20 % новообразований человека имеют вирусную природу. Среди наиболее часто встречающихся вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, Лимфому Ходжкина и др. [5]. ЦМВ и ВПГ на настоящий момент не относят к онкогенным вирусам, поскольку работы, демонстрирующие их трансформирующий потенциал, носили единичный характер и не воспроизводились [7]. Однако широкое распространение этих вирусов (до 90 %) среди населения земного шара, поражение эпителиальных и нервных тканей и способность к персистенции привлекает к себе внимание исследователей, изучающих их как возможных участников канцерогенеза. Существуют данные о высокой инфицированности внутриклеточными инфекциями опухолевой ткани при онкологических патологиях различной локализации [7]. При этом онкомодуляция – взаимодействие вирусов с уже существующим опухолевым процессом приводит к повышению агрессивности опухоли, влиянию на клеточный цикл злокачественных клеток, лекарственную резистентнсть, метастазирование и усиление неоангиогенеза [8]. Влияние инфекций на организм не ограничивается их действием на ткань злокачественной опухоли. Именно хронический инфекционно-иммунный воспалительный процесс, вызываемый персистирующими инфекциями, способный приводить к структурным, морфологическим, метаболическим и другим сдвигам в органах и системах организма хозяина, является предпосылкой и основанием формирования соматической патологии.
Несомненный интерес представляет изучение поражения гистологически неизмененных яичников при такой гормонзависимой патологии, как рак эндометрия. Изучение влияния инфекционных факторов на изменение эндокринного фона в гормонозависимых и гормонпродуцирующих тканях в менопаузальный период может способствовать выбору адекватных персонализированных способов лечения, выявления групп риска возникновения онкологических заболеваний репродуктивной сферы и возможности их профилактики.
Материалы и методы исследования
Исследовали 119 образцов гистологически неизмененной ткани яичников, полученные при оперативном лечении больных раком тела матки T1-2N0M0. Средний возраст 53,4 ± 3,2 года. Уровень показателей эстрона (Е1), эстрадиола (Е2), эстриола (Е3), метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ и 16-ОНЕ, тестостерона (Тобщ и Тсв), пролактина (ПРЛ), прогестерона (Р4) и стероид-связывающего глобулина (ССГ) определяли в 10 % цитозолях, приготовленных на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1 % Твин-20 и 1 % БСА, методом ИФА с использованием стандартных тест-систем. В качестве контрольных образцов использовали интактную ткань яичников без Ig G к инфекционным агентам. Для определения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ) и хламидийной инфекции в ткани яичников были использованы стандартные ИФА методы (фирма ХЕМА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 6,0. Во всех случаях получено письменное добровольное информированное согласие больных.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования было выявлено, что из 119 образцов ткани яичников 36,1 % были заражены комплексом сочетанных инфекций – хламидии + ВПГ + ЦМВ; 32,8 % – только ВПГ 1-го и 2-го типов; 11,8 % ЦМВ + ВПГ и 11,7 % самостоятельным ЦМВ. Только 7,6 % образцов тканей оказались без признаков инфекционных агентов. Результаты исследования показали, что ЦМВ, ВПГ, а также их сочетание с хламидиями вызывают однонаправленные изменения уровня эстрогенов в непораженных яичниках (табл. 1). Так, концентрация эстрона в инфицированных яичниках повысилась в 1,6–3,5 раза по сравнению с образцами без инфекций. При этом максимальный рост уровня гормона произошел при заражении ВПГ и превысил показатели в остальных группах в среднем в 1,9 раз. Насыщенность эстрадиолом исследованных инфицированных образцов, напротив, снизилась в 7,3–16,4 раза по сравнению с тканью яичников без признаков инфекции. Снижение эстрадиола в ткани максимально было выражено у больных с сочетанием ЦМВ + ВПГ. На концентрацию свободного эстриола в ткани яичников наличие инфекций влияние не оказало.
Можно сказать, что при поражении инфекциями в ткани яичников изменилось соотношение эстрогенов в сторону преобладания эстрона. При расчете коэффициента Е1/Е2 было установлено, что максимальное превалирование эстрона – в 25–28,8 раз по сравнению с неинфицированной тканью наблюдалось при ВПГ и его сочетании с ЦМВ.
В остальных случаях – при самостоятельном ЦМВ и сочетании с хламидиями ‒ соотношение эстрона к эстрадиолу возросло в 15–16 раз. Несмотря на то, что эстрон является менее активным эстрогеном по сравнению с эстрадиолом, он играет важную роль в патогенезе опухолевых процессов. Согласно современным представлениям основным фактором, стимулирующим эстроген-зависимые ткани к патологическому росту, является не сам уровень эстрогенов, а нарушение баланса его метаболитов [1]. Учитывая противоположные биологические свойства 2ОНЕ и 16ОНЕ производных эстрона, 2-гидроксилирование и 16α-гидроксилирование определяют соотношение канцерогенных и антиканцерогенных метаболитов [2]. В настоящее время считается установленным, что для поддержания нормального гормонального баланса у женщин в постменопаузе необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16α-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. При понижении данного соотношения статистически значимо возрастает риск возникновения РМЖ [6]. Таким образом, соотношение метаболитов эстрадиола – 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 – можно считать адекватным универсальным биологическим маркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей [3]. В ходе нашего исследования в неизмененных инфицированных яичниках было выявлено снижение коэффициента соотношения 2ОНЕ/16ОНЕ в среднем в 1,5 раза по сравнению с неинфицированными образцами.
Таблица 1
Влияние инфекционных агентов на насыщенность эстрогенами и их метаболитами гистологически не измененной ткани яичников при РТМ
Яичники без инфекций (7,6 %) |
Яичники (ЦМВ) (11,9 %) |
Яичники (ВПГ) (32,8 %) |
Яичники (ЦМВ + ВПГ) (11,9 %) |
Яичники (ЦМВ + ВПГ + Хламидии) (35,8 %) |
|
Эстрон (пг/г тк) |
348,2 ± 26,7 |
570,8 ± 42,11 |
1213,6 ± 89,21,2 |
611,7 ± 50,11 |
735,7 ± 60,21 |
Эстрадиол (пг/гтк) |
40,9 ± 2,9 |
4,4 ± 0,41 |
5,6 ± 0,31 |
2,5 ± 0,181,2 |
5,1 ± 0,31 |
Св. эстриол (нм/г тк) |
20,3 ± 1,7 |
21,6 ± 1,9 |
24,3 ± 2,0 |
21,7 ± 1,6 |
22,2 ± 1,9 |
2ОН (нг/г тк) |
9,0 ± 0,5 |
6,7 ± 0,41 |
7,2 ± 0,4 |
7,9 ± 0,5 |
6,0 ± 0,31 |
16ОН (нг/г тк) |
9,2 ± 0,7 |
10,1 ± 0,9 |
11,1 ± 0,8 |
12,0 ± 1,01 |
9,5 ± 0,6 |
2ОН/16ОН |
1,0 ± 0,01 |
0,66 ± 0,041 |
0,64 ± 0,031 |
0,65 ± 0,041 |
0,63 ± 0,051 |
Е1/Е2 |
8,5 ± 0,6 |
129,7 ± 9,51 |
216,7 ± 18,61 |
244,7 ± 20,11 |
144,3 ± 9,81 |
Примечания: 1 – достоверное отличие по сравнению с неинфицированными образцами; 2 – достоверное отличие от других образцов с другими инфекционными агентами.
Кроме эстрогенов в ткани яичников было изучено влияние инфекций на уровень прогестерона и тестостерона – общей и свободной форм, а также ССГ и пролактина (табл. 2).
Уровень пролактина в инфицированных яичниках оказался повышен в 3,7–4 раза, по сравнению с неинфицированными образцами, вне зависимости от того, один или несколько инфекционных агентов поражали ткань. Концентрация прогестерона в ткани яичников была снижена в среднем в 1,8 раза при ЦМВ, ВПГ и их сочетании. При сочетании вирусов с хламидиями снижение локального синтеза прогестерона было отмечено только в 1,3 раза.
Таблица 2
Влияние инфекционных агентов на насыщенность половыми гормонами, ССГ и пролактином гистологически не измененной ткани яичников при РТМ у менопаузальных женщин
Яичники без инфекций (7,6 %) |
Яичники (ЦМВ) (11,9 %) |
Яичники (ВПГ) (32,8 %) |
Яичники (ЦМВ + ВПГ) (11,9 %) |
Яичники (ЦМВ + ВПГ + Хламидии) (35,8 %) |
|
Пролактин (мМе/гтк) |
148,5 ± 11,3 |
590,7 ± 41,21 |
588,8 ± 49,31 |
554,0 ± 50,41 |
622,4 ± 51,71 |
Прогестерон (нм/г тк) |
43,7 ± 3,5 |
21,8 ± 1,91 |
26,2 ± 1,81 |
23,9 ± 1,71 |
33,8 ± 2,51 |
Тестостерон (нм/г тк) |
44,7 ± 3,4 |
98,1 ± 5,21 |
105,5 ± 7,31 |
117,6 ± 7,81 |
226,9 ± 10,71 |
Св. тестостерон (пг/г тк) |
36,2 ± 2,5 |
80,0 ± 6,71 |
123,1 ± 10,41 |
111,6 ± 9,61 |
55,3 ± 2,11 |
ССГ (нм/г тк) |
88,4 ± 6,2 |
92,1 ± 7,8 |
97,4 ± 6,5 |
247,6 ± 18,21 |
267,0 ± 21,41 |
Е1/Р4 |
7,97 ± 0,5 |
26,2 ± 2,41 |
46,3 ± 3,01 |
25,6 ± 1,31 |
21,8 ± 1,71 |
Примечание. 1 – достоверное отличие по сравнению с неинфицированными образцами.
Так как основная доля эстрогенов в инфицированных яичниках приходилась на эстрон, то был рассчитан коэффициент соотношения Е1/Р4, по показателям которого была выявлена гиперэстрогения: максимальное превышение в 5,8 раз Е1/Р4 было отмечено в ткани яичников пораженной ВПГ, в остальных случаях коэффициент превышал показатели в неинфицированной ткани в 2,7–3,3 раза. Концентрация тестостерона в инфицированной ткани яичников была выше, чем в интактной, в 2,2–5,1 раз, с максимумом при комплексном поражении вирусами и хламидиями.
При этом уровень свободной формы андрогена при сочетании хламидии + ЦМВ + ВПГ превышал показатели в интактных яичниках в 1,5 раза, тогда как при ЦМВ – в 2,2 раза, а ВПГ + ЦМВ и ВПГ– в 3,1–3,4 раза. Только при сочетанных инфекционных поражениях насыщенность ткани ССГ возрастала в 1,8–2,1 раз, самостоятельный ЦМВ и ВПГ не влияли на его концентрацию.
Подводя итог всему вышесказанному, в первую очередь следует обратить внимание на крайне высокую степень инфицирования гистологически неизмененных яичников у больных РТМ – всего у 9 человек из 119 инфекционные агенты в образцах яичников отсутствовали. При этом, как видно из результатов исследования, инфекции оказывали существенное влияние на гормональный фон: изменялось соотношение эстрогенов в сторону преобладания эстрона при крайне низком уровне эстрадиола, повышался уровень локального тестостерона (как свободной, так и общей форм) и насыщенность ткани пролактином, снижался уровень прогестерона. Кроме того, несмотря на сохранение абсолютного уровня метаболитов эстрогенов, нарушался баланс между физиологическими и «агрессивными» формами в сторону преобладания агрессивных. Все перечисленные изменения создают предпосылки для общей системной гиперстероидонемии на фоне прогестеронового дефицита.
Обращало на себя внимание возрастание интенсивности нарушений обмена тестостерона при сочетании ЦМВ + ВПГ и ЦМВ + ВПГ + хламидии, это касалось уровня ССГ и общей формы тестостерона: отмечен дисбаланс между содержанием гормона и его транспортом. И наиболее выраженные изменения в эстрогеновом ряду – резкое повышение эстрона на фоне снижения эстрадиола – именно при ассоциации с ВПГ.
Создается впечатление, что наличие внутриклеточных инфекционных агентов в ткани гистологически неизмененных яичников блокируют синтез эстрадиола из тестостерона, переключая путь синтеза с образованием эстрона, либо стимулируют метаболизм эстрадиола по пути образования эстрона, а не метаболитов 2-ОН и 16-ОН. Второе, на что надо обратить внимание, – это нарушение метаболизма эстрона, о чем свидетельствует увеличение его содержания на фоне неизменного абсолютного уровня метаболитов 2-ОН и 16-ОН. Т.е. гормоногенез яичников, находящихся в организме, пораженном злокачественной опухолью в органе-мишени половых гормонов, перестраивается на путь накопления эстрона. В настоящее время невозможно объяснить необходимость такого пути образования эстрогенов, требуются дополнительные исследования.
Учитывая тот факт, что эндометрий является органом-мишенью для гормонов, вырабатываемых в физиологических условиях яичниками, которые определяют его морфологическую структуру и функциональную активность, можно с большой долей вероятности говорить об изменении его состояния под влиянием изменившегося гормонального обеспечения. И, естественно, это будет касаться эндометрия, пораженного злокачественной опухолью. Избыток таких гормонов, как эстрон, тестостерон и 16ОНЕ метаболит, на фоне низкого прогестерона может провоцировать усиленную пролиферацию на фоне сниженной дифференцировки клеток опухоли. Кроме того, повышенный уровень пролактина, наблюдаемый в настоящем исследовании, способен усиливать процессы неоангиогенеза, что может служить причиной ускоренного метастазирования опухоли.
На основании полученных результатов, мы не можем согласиться с мнением некоторых авторов, считающих роль вирусной инфекции в возникновении рака эндометрия незначительной, в отличие от рака шейки матки и яичников [2]. Инфекционные агенты, поражая различные гормонпродуцирующие ткани, оказывают существенное влияние на баланс половых гормонов, изменяя гормональный фон таким образом, что он становится максимально благоприятным для развития опухоли в органе-реципиенте. В связи с этим любое противоопухолевое лечение рака тела матки у женщин, инфицированных какими-либо персистирующими инфекциями, требует курса сопутствующей противовирусной или антибактериальной терапии.
Рецензенты:
Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;
Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 04.04.2014.
Библиографическая ссылка
Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Моисеенко Т.И., Вовкочина М.А. ВЛИЯНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ НА ЛОКАЛЬНЫЙ ГОРМОНОГЕНЕЗ В ТКАНИ НЕИЗМЕНЕННЫХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 4-3. – С. 610-614;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33970 (дата обращения: 17.08.2024).