Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

THE SYNTHESIS OF 1,6-BIS[(BENZYLOXY)METHYL]URACIL DERIVATIVES AND THEIR 1-ALKOXYMETHYL ANALOGS

Geysman A.N. 1 Ozerov A.A. 1 Novikov M.S. 1
1 Volgograd State Medical University
Путём направленного синтеза с использованием силильной модификации реакции Гилберта‒Джонсона получен ряд производных урацила, содержащих в положениях 1 и 6 гетероциклического ядра (бензилокси)метильные группы, а также их N1-алкоксиметильных аналогов. Исходные 6-[(бензилокси)метил]производные урацила были получены в несколько стадий по описанным в литературных источниках методикам из соответствующих γ-арилзамещённых этил-3-оксобутаноатов. Обнаружено, что в ходе алкилирования силилпроизводных α-хлорметиловыми эфирами образование конечных продуктов протекает с низкими или средними выходами, что объясняется воздействием стерических факторов. Выход целевых соединений лежал в пределах от 15 до 55 % в случае 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных и от 46 до 51 % в случае (алкоксиметил)производных. Структуры синтезированных веществ доказаны методами ЯМР-спектроскопии, а чистота – методом тонкослойной хроматографии.
Targeted synthesis applying silyl modification of Hilbert-Johnson reaction led to the series of uracil derivatives, containing (benzyloxy)methyl groups at positions 1 and 6 of heterocyclic core, and their N1-alkoxymethyl analogs. Initial 6-[(benzyloxy)methyl]uracil derivatives were obtained from γ-arylsubstituted ethyl 3-oxobutanoates in several steps according to literature protocols. It was noted that alkylation of silyl derivatives with α-chloromethyl ethers leads to either low or medium yields of target products due to steric factors. The yield of target compounds was from 15 to 55 % in case of 1,6-bis[(benzyloxy)methyl]derivatives and from 46 to 51 % in case (alkoxymethyl)derivatives. The structures of synthesized compounds were confirmed by NMR-spectroscopy, purity – by thin layer chromatography.
uracil derivatives
HIV
Hilbert‒Johnson reaction
α-chloromethyl ethers
alkylation
1. Danel, K. Easy synthesis of 5,6-disubstituted acyclouridine derivatives / K. Danel, E. Larsen, E. B. Pedersen // Synthesis. 1995. no. 8. pp. 934–936.
2. Design, synthesis, and biological evaluation of 1-[(2-benzyloxyl/alkoxyl)methyl]-5-halo-6-aryluracils as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with an improved drug resistance profile / Wang X. [et al.] // J. Med. Chem. 2012. Vol. 55, no. 5. pp. 2242–2250.
3. Elshehry, M. Synthesis of new cyclic and acyclic 5-halouridine derivatives as potential antiviral agents / M. Elshehry, J. Balzarini, C. Meier // Synthesis. 2009. no. 5. pp. 841–847.
4. Kašnar, B. Synthesis of the sulfonylpyrimidine derivatives as a new type of sulfonylcycloureas / B. Kašnar, I. Krizmanić, M. Žinić // Nucleosides Nucleotides. 1997. Vol. 16, № 7-9. P. 1067–1071.
5. Reactions of 6-benzyl-5-methyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-one with aliphatic and aliphatic-aromatic amines / Novakov I. A. [et al.] // Russ. J. Org. Chem. 2009. Vol. 45, no. 5. pp. 773–776.
6. Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 1: discovery of novel orally active inhibitors of human thymidine phosphorylase / Yano S. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12, no. 13. pp. 3431–3441.
7. Synthesis of annelated analogues of 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442) using 1,3-oxazine-2,4(3H)-diones as key intermediates / Larsen J. S. [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 2000. pp. 3035–3038.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы занимают важное место среди химиотерапевтических средств, угнетающих репродукцию ВИЧ. Среди соединений данной группы ключевое значение имеют аналоги урацила, содержащие заместители в положениях 1 и 6 гетероциклического фрагмента [2]. Синтез большинства производных данного типа предусматривает получение аналогов урацила, содержащих арильный радикал в шестой позиции гетероцикла с последующим синтезом их силилпроизводных и их алкилированием с применением хлорметиловых эфиров [1, 7] или реагентов, способных генерировать α-хлорэфиры in situ [1, 3].

Цель исследования – синтез новых потенциальных противовирусных агентов – 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и изучение факторов, влияющих на образование конечных продуктов.

Материалы и методы исследования

В работе использовались коммерчески доступные растворители и реактивы («Sigma-Aldrich», «Merck», «Acros Organics»). Безводный дихлорметан был получен путём перегонки над оксидом фосфора (V).

Спектры ЯМР 1H- и 13С-регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 МГц для 1H-, 100 МГц для 13С) в ДМСО-D6 и CDCl3, внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254, проявление в парах йода и УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

Результаты исследования и их обсуждение

6-[(Бензилокси)метил]производные урацила 9-16 были получены по описанным в литературе методикам в две стадии. Исходные этил-4-бензилокси-3-оксобутаноаты 1-4 конденсацией с тиомочевиной в среде метанола в присутствии в качестве основания метилата натрия [5] переводили в соответствующие 2-тиопроизводные 5-8, которые при десульфурировании 10 %-м водным раствором монохлоруксусной кислоты давали соответствующие урацилы 9-12 [3]. 5-Бромзамещённые 6-[(бензилокси)метил]урацилы 28-30 были получены обработкой соответствующих урацилов раствором брома в диметилформамиде (ДМФА), а введение атомов хлора и йода в пятое положение урацильного фрагмента соединения 23 осуществлялось с использованием N-галогенсукцинимимдов в ДМФА [4,6]. Алкилирование полученных соединений проводилось в условиях силильной модификации реакции Гилберта‒Джонсона и заключалось в обработке силилпроизводных 6-[(бензилокси)метил]урацила, полученных кипячением соответствующих урацилов в избытке 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана в присутствии каталитических количеств хлорида аммония, хлорметиловыми эфирами (17-22) при комнатной температуре в среде безводного дихлорметана в течение 10 часов [7] (схема).

pic_105.tif

где R1 = H, 4–Cl, 4–CH3, 3,5–Cl2; R2 = H, Cl, Br, I; R3 = H, 4–CN, 3,5–Cl2, 3,5-(CH3)2; R4 = H, CH3

Реагенты и условия: a – CH3ONa, CH3OH, (NH2)2CS; b – монохлоруксусная кислота, вода, ДМФА; c – Br2, ДМФА/NIS/NCS; d – 1) ГМДС, NH4Cl; 2) R3–Bn–OCH(R4)Cl (17-21) или (CH3)2–CH–(CH2)2–OCH2Cl (22), ДХМ

Полученные целевые N1-(бензилокси)- и (алкокси)метилпроизводные подвергали очистке путём препаративной колоночной хроматографии на силикагеле.

Следует отметить, что продуктами реакции во всех случаях явились исключительно N1-замещённые соединения, а образования N3- и N1,N3-дизамещённых продуктов отмечено не было. Обнаружено, что за счёт стерического препятствия со стороны (бензилокси)метильной группы в положении 6 гетероцикла выходы продуктов алкилирования составляли 15–55 % в случае 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных (23-36) и 46–51 % в случае их алкоксиметильных аналогов (37-38). Заместители в положениях R1 и R2 не оказывали существенного влияния на выход целевого продукта, за исключением 6-[(3,5-дихлорбензилокси)метил]производного, в случае которого выход продукта алкилирования составил лишь 15 %, что может объясняться препятствием для атаки карбкатиона со стороны атома хлора. Применение разветвлённого 1-(фенилэтил)хлорметилового эфира в качестве алкилирующего агента приводит к существенному снижению выхода (32–35 %), что можно объяснить стерическим отталкиванием между дополнительной метильной группой у sp3-гибридного атома углерода в хлорэфире и радикалом при атоме С6 в силилированном основании.

Структуры синтезированных веществ и их чистота подтверждены ЯМР-спектроскопией и ТСХ-анализом. Физико-химические данные и выходы конечных продуктов приведены в таблице.

Физико-химические данные N1-алкокси- и N1-бензилоксиметилпроизводных 6-[(бензилокси)метил]урацила

pic_106.wmf

Соединения

R1

R2

R3

R4

Выход, %

Тпл, °С

Rf*

23

H

H

H

H

55

88–90

0,40

24

4–Cl

H

H

H

50

119–122

0,38

25

4–CH3

H

H

H

51

111–112

0,46

26

3,5–Cl2

H

H

H

15

118–119

0,39

27

H

Cl

H

H

48

125–126,5

0,66

28

H

Br

H

H

46

136–137,5

0,74

29

4–Cl

Br

H

H

48

126–127

0,73

30

4–CH3

Br

H

H

44

149–151

0,76

31

H

I

H

H

49

138,5–139,5

0,68

32

H

H

3,5–Cl2

H

41

112–113

0,36

33

H

H

3,5–(CH3)2

H

42

107–109

0,48

34

H

H

4–CN

H

49

109–110,5

0,37

35

H

H

H

CH3

35

116–119

0,50

36

4–Cl

H

H

CH3

32

143–145

0,48

37

H

51

60–62

0,57

38

4–Cl

46

84–86

0,47

Примечание. * этилацетат-гексан 1:1.

1,6-Бис[(бензилокси)метил]урацил (23). Смесь 0,70 г (3,00 ммоль) 6-[(бензилокси)метил]урацила (9), 0,30 г (5,61 ммоль) хлорида аммония и 25 мл (120,00 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, избыток гексаметилдисилазана упарили в вакууме, остаток растворили в 20 мл безводного 1,2-дихлорэтана и добавили раствор 0,47 г (3,00 ммоль) бензилхлорметилового эфира (17) в 20 мл безводного дихлорметана. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего упарили, остаток очищали путём колоночной хроматографии на силикагеле, элюент – смесь гексан-этилацетат (3:2). Получили 0,58 г (выход 55 %) продукта в виде белого мелкокристаллического вещества. Rf = 0,40 (гексан-этилацетат 1:1). Тпл = 88–90 °С. 1Н ЯМР-спектр (ДМСО–D6, 400 МГц), δ, м.д., J (Гц): 4,51 c (2H, CH2–С6); 4,53 c (2H, CH2–C1’); 4,56 c (2H, CH2–C1’’); 5,28 c (2H, CH2–N1); 5,71 c (1H, H-5); 7,25–7,36 м (10H, ароматические H); 11,36 с (1H, NH). 13C ЯМР-спектр (ДМСО-D6, 100 МГц), δ, м.д.: 66,3; 70,7; 71,9; 72,4; 101,3; 127,9; 128,0; 128,0; 128,1; 128,6; 128,7; 137,8; 137,8; 152,1; 153,0; 162,9.

Соединения 24-38 были получены аналогично из соответствующих 6-[(бензилокси)метил]урацилов 9-16 и α-хлорметиловых эфиров 17-22.

Выводы

В ходе проведённой работы осуществлён синтез 14 новых 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и двух их алифатических аналогов. Показано, что на выход продуктов оказывают важное влияние стерические факторы как со стороны радикала при атоме C6 гетероциклического фрагмента, так и со стороны алкилирующего агента. Полученные соединения представляют интерес как потенциальные агенты для терапии ВИЧ-инфекции.

Рецензенты:

Симонян А.В., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии Волгоградского государственного медицинского университета, г. Волгоград;

Ганичева Л.М., д.фарм.н., доцент кафедры управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения Волгоградского государственного медицинского университета, г. Волгоград.

Работа поступила в редакцию 05.12.2013.