Распространяющаяся все шире артериальная гипертония (АГ) все чаще сочетается с метаболическим синдромом (МС), что способствует увеличению риска развития внутрисосудистого тромбообразования, в т.ч. в органе зрения [1]. Сложность обменных нарушений, свойственных АГ при МС, обусловливает необходимость применения у данной категории больных комплексной коррекции. В этой связи авторами проведено испытание влияния лечебного комплекса, состоящего из сочетания современного гипотензивного препарата (антагониста кальция), гипогликемического препарата и немедикаментозных методов коррекции, включающих диетотерапию и дозированные физические нагрузки на антиагрегационную активность сосудистой стенки у больных АГ при МС, перенесших тромбоз сосудов глаза.
Цель работы
Оценить возможности коррекции нарушений антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, с помощью комплекса из дилтиазема, пиоглитазона и немедикаментозных средств лечения.
Материалы и методы
В исследование включено 23 больных АГ 1-2 степени, риск 4 (критерии ДАГ3, (2008), в т.ч. 9 мужчин и 14 женщин среднего возраста (48,3±0,8 года). Взятые под наблюдение пациенты прошли первичное обследование при выписке из стационара, где они получали лечение по поводу окклюзионных поражений сосудов глаза. У больных отмечалась АГ при МС, состоящем из нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), гиперлипидемии II б типа, абдоминального ожирения (АО) (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). Группу контроля составили 25 здоровых людей аналогичного возраста. Взятие крови производилось после 14-часового голодания. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) - набором фирмы «Лахема» Чешской республики, ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald, ХС ЛПОНП по формуле: содержание ТГ/2,2. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [7]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы выявляли по содержанию тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-активных продуктов набором фирмы ООО «Агат-Мед», ацилгидроперекисей (АГП) [4] и антиокислительному потенциалу жидкой части крови [3].
Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева. Агрегация тромбоцитов (АТ) исследовалась визуальным микрометодом [6] по Шитиковой А.С. (1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5×10-4 М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл), ристомицина (0,8 мг/мл) (НПО «Ренам»), адреналина (5×10-6 М., завод Гедеон Рихтер А.О.) и перекиси водорода (7,3×10-3 М.), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Антиагрегационная активность стенки сосуда оценивалась по торможению АТ со всеми использованными индукторами по Балуда В.П. и соавт. (1983) на фоне временной венозной окклюзии с расчетом индекса антиагрегационной активности стенки сосуда (ИААСС) [2]. С целью коррекции артериального давления больным назначался препарат дилтиазем в дозе 360 мг один раз в сутки, для оптимизации углеводного и липидного обмена - пиоглитазон в дозе 30 мг один раз в сутки. Немедикаментозная терапия включала в себя гипокалорийную диету и посильные регулярные физические тренировки [5]. Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась в начале лечения, через 2 и 4 месяца строгой терапии и еще через 8 месяцев при нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования
В ходе наблюдения за больными в течение 12 месяцев побочных эффектов терапии не выявлено. Через 2,5 - 3 нед. лечения артериальное давление стабилизировалось на уровне: систолическое - 132,3±1,7 мм. рт. ст., диастолическое - 86,7±2,1 мм.рт. ст., сохраняясь на данном уровне до конца наблюдения.
У пациентов в исходе выявлена гиперлипидемия II б типа с активацией ПОЛ плазмы (АГП 3,24±0,03 Д233/1 мл, ТБК-активные продукты 5,83±0,07 мкмоль/л). К 4 мес. терапии у больных нивелировалась гиперлипидемия (концентрация ОЛ снизилась на 25,1%) при сохранении невыраженной гиперхолестеринемии, и гипертриглицеридемии снизившихся на 11,2% и 21,4%, соответственно (р<0,01). Концентрация ХС ЛПНП понизилась на 16,6% при увеличении уровня ХС ЛПВП на 16,5%, обеспечив снижение коэффициента атерогенности плазмы в 1,4 раза. Отмечено достоверное увеличение АОА плазмы в 1,3 раза, обеспечивающее подавление выраженности пероксидации липидов в жидкой части крови. Так, уровни первичных продуктов ПОЛ - АГП и вторичных продуктов СРО липидов - ТБК-активных соединений к 4 мес. терапии статистически значимо снизились, однако, не достигнув уровня контроля (р<0,01), с дальнейшем ухудшением показателей к 1 году наблюдения.
Агрегация тромбоцитов на фоне венозной окклюзии в исходном состоянии у лиц с АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, оказалась ускоренной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (28,7±0,08с), в контроле - 48,9±0,09 с, несколько медленнее с АДФ (34,7±0,09 с), в контроле - 65,4±0,22 с и ристомицином (36,9±0,4 с), в контроле - 70,8±0,15, еще позднее с Н2О2 (44,7±0,2с), в контроле - 77,8±0,12 с и тромбином (47,7±0,5 с), в контроле - 84,2±0,12 с. Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (97,3±0,4 с), в контроле - 167,6±0,15 с. Сочетание индукторов в условиях временной ишемии сосудистой стенки недостаточно способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти вдвое быстрее, чем у здоровых людей.
В результате 4 мес. терапии у больных на фоне временной ишемии сосудистой стенки отмечено достоверное удлинение времени развития АТ с изолированным применением индукторов и с их различными сочетаниями при отрицательной динамике достигнутых результатов к году наблюдения. Наиболее ранняя АТ отмечена с коллагеном - 40,6±0,2 с, при исследовании через год - 36,1±0,3 с. Медленнее АТ развивалась у больных под влиянием ристомицина, АДФ и Н2О2. Тромбиновая и адреналиновая АТ также замедлились, оставаясь, однако, далекими от уровня контроля (к 4 месяцам 73,7±0,08 с и 131,6±1,2 с, соответственно, к 12 месяцам 62,5±0,08 с и 121,9±1,6 с.). При сочетании индукторов, к 4 мес. лечения была достигнута достоверная положительная динамика времени АТ, однако, оно также не достигло уровня контроля. Оценка АТ через год терапии выявила достоверное ухудшение достигнутых результатов. АТ при сочетании АДФ+адреналин, через 4 и 12 мес. - 46,3±0,09 с и 38,4±0,7 с, АДФ+коллаген - 37,7±0,12 с и 33,9±0,15 с, адреналин+коллаген - 34,7±0,08 с и 28,8±0,07 с соответственно.
При этом ИААСС к 4 мес. терапии достоверно увеличился для коллагена - на 17,2%, Н2О2 - на 13,5%, ристомицина - на 13,3%, тромбина - на 12,4%, АДФ - на 9,7%, адреналина - на 5,0% с достоверной отрицательной динамикой к году наблюдения. ИААСС сосудистой стенки при сочетании индукторов претерпел аналогичную динамику, что указывает на несомненное усиление выработки в стенках сосудов антиагрегантов, достаточно важным их которых является простациклин.
Обсуждение
Обменные нарушения при МС сопровождаются неизбежным ослаблением функций сосудистой стенки [1]. Динамика липидного спектра крови и активация ПОЛ вызывают ослабление антиагрегационной активности стенки сосудов, приводя к росту АТ, при применении различных индукторов in vitro [5, 11]. При этом отмечается рост синтеза в стенке сосуда, участвующего в процессе адгезии фактора Виллебранда, косвенно зарегистрированного по ускорению АТ с ристомицином. Временная венозная окклюзия позволила выявить ослабление в стенке сосуда обмена арахидоновой кислоты с сокращением образования в ней ведущего вазодилататора и антиагреганта - простациклина. Это подтверждено высокой активностью АТ с сочетаниями индукторов агрегации, имеющих место в кровотоке, на фоне временной венозной окклюзии. У больных также была выявлена слабость дезагрегирующих сигналов сосудистой стенки в реальных условиях кровотока. Малая динамика АТ при сочетании индукторов у пациентов с АГ при МС, перенесших тромбоз сосудов глаз, на фоне временной ишемии сосудистой стенки свидетельствует о достоверном ослаблении ее антиагрегационной активности в условиях кровотока, указывая на высокий риск у них повторного тромбообразования.
Назначение включенным в исследование больным оцениваемого комплекса лечения, состоящего из антагониста кальция дилтиазема, гипогликемического препарата пиоглитазона, гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок, привело к нормализации АД и липидного обмена крови, что значимо улучшило, но полностью не нормализовало функцию сосудистого эндотелия. Положительные изменения в стенке сосудов обусловили уменьшение проагрегантных и усиление антиагрегантных влияний с ее стороны на тромбоциты, однако не нормализуя полностью агрегационную активность последних. Замедление АТ без венозной окклюзии и на ее фоне во многом обусловливается ослаблением интенсивности ПОЛ жидкой части крови, облегчая функционирование рецепторных и пострецепторных механизмов в первичном гемостазе. Уменьшение адгезивной способности тромбоцитов во многом обусловливается понижением синтеза фактора Виллебранда в стенке сосуда на фоне проведенного лечения. Повышение резистентности тромбоцитов к перекиси водорода в результате лечения, зарегистрированное в удлинении АТ с Н2О2, указывает на возрастание активности системы антиокисления в тромбоцитах, способствуя восстановлению чувствительности кровяных пластинок к дезагрегационным влияниям со стороны стенки сосудов.
Таким образом, примененный лечебный комплекс способен в значительной мере улучшить у больных АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов глаза, антиагрегационную функцию сосудистой стенки к 4 месяцу лечения. Последующее нестрогое соблюдение немедикаментозного компонента терапии, несмотря на продолжение приема препаратов, приводит к снижению выраженности достигнутых результатов.
Выводы
Сочетанное применение дилтиазема, пиоглитазона, гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, перенесших окклюзию сосудов глаза, в течение 4 месяцев в значительной мере повышает антиагрегационную активность сосудистой стенки, не обеспечивая, однако, достижения уровня контроля.
Полученные к 4 мес. результаты примененного лечения при последующем 8-месячном нестрогом соблюдении немедикаментозной его составляющей достоверно снижаются.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром.СПб: Изд-во, СПб. ГМУ, 1999. - 203 с.
- Балуда В.П., Лукьянова Т.И., Балуда М.В. Метод определения антиагрегационной активности стенки сосудов человека.// Лабораторное дело. - 1983. - №6. - С.17-20.
- Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. - Челябинск, 2000. -167 с.
- Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабор. дело. - 1983.- №3. - С. 33-36.
- Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Фармакологическая и немедикаментозная коррекция метаболического синдрома при некоторых состояниях в клинике внутренних болезней. - М, 2004. - 290 с.
- Шитикова А.С. Визуальный микрометод исследования агрегации тромбоцитов в кн. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. - СПб., 1999. -117 с.
- Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years // European Heart Journal. - 1998. - Vol. 19. - P. 3-11.
Библиографическая ссылка
И.Н. Медведев, О.А. Даниленко ДИЛТИАЗЕМ И ПИОГЛИТАЗОН В СОЧЕТАНИИ С НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ В КОРРЕКЦИИ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ, ПЕРЕНЕСШИХ ОККЛЮЗИЮ СОСУДОВ ГЛАЗА // Фундаментальные исследования. – 2010. – № 4. – С. 58-62;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6760 (дата обращения: 17.08.2024).