Разнообразные факторы способны индуцировать апоптоз или препятствовать ему. Индукторами апоптоза являются онкогены с-myc и rel, опухолевый супрессор р53, цитокины (b-ТФР, ФНО-α, ИЛ-10, ИФ-γ), глюкокортикоиды, ионы кальция, дефицит ростовых факторов, потеря контакта клетки с матриксом, термическое воздействие и ультрафиолетовое излучение, некоторые вирусы, бактериальные токсины и химиопрепараты (цисплатин, доксирубицин, метотрексат, винбластин, морфин). К ингибиторам апоптоза относятся протоонкоген Всl-2 и другие белки этого семейства, цитокины (интерлейкины - 2, 3, 4 и 5, факторы роста, интерферон-α), ионы цинка, гены различных вирусов (бакуловируса, Эпштейн- Барр, вируса герпеса, аденовируса и др.). Установлено, что клетки, подвергаемые апоптозу, сморщиваются; это сопровождается конденсацией хроматина.. Клеточная мембрана формирует везикулы, и в конечном итоге происходит фрагментация ядра с формированием апоптотических телец. Подвергшиеся апоптозу клетки элиминируются без выраженного воспалительного процесса и рубцевания. Механизмы, обусловливающие апоптоз, энергозависимы, что также отличает его от некроза. Комплексные взаимодействия с экстрацеллюлярными структурами приводят к запуску внутриклеточной экспрессии генов, и процесс апоптоза продолжается без каких-либо дополнительных сигналов и стимулов извне. Морфологические изменения отражают процесс активации каскада каспаз (цистеинпротеаз). В неизмененной клетке каспазы присутствуют в виде неактивных проферментов. Каспазы 8, 9 и 3 имеют в процессе апоптоза ключевое значение. После первоначального повреждения эндотелиальных клеток сосудистой стенки моноциты адгезируются к фибронектину эндотелия через CD11/CD18 интегрины. Инициация воспалительного процесса влечет за собой усиление аккумуляции липидов. В ответ происходят нарушение окислительно-восстановительной функции клеток эндотелия и изменение экспрессии молекул адгезии, таких как ICAM-1 и MCP. Последующее течение воспалительного процесса опосредуется межклеточным взаимодействием моноцитов и эндотелиоцитов, а кульминацией становится интенсификация апоптоза. Мембранные везикулы погибших клеток содержат биологически активные фосфолипиды. которые дополнительно индуцируют адгезию моноцитов к эндотелию. Таким образом, формируется порочный круг, приводящий в конечном итоге к усугублению первичного повреждения. Процесс апоптоза может в наибольшей степени затрагивать липидное ядро или распределяться между ядром и областью разрыва атеросклеротической бляшки. Триггерным механизмом в развитии атеросклероза является повреждение эндотелия. Место развития бляшек связано с локализацией часто обновляемого пула эндотелиоцитов, более подверженного апоптозу. Показано, что регенерирующие эндотелиоциты часто функционируют неадекватно, поэтому быстро элиминируются. Интенсификация апоптоза может быть обусловлена гипергликемией, оксидативным стрессом, повышенным уровнем ангиотензина II, липопротеидами (факторы риска). Атеросклеротические бляшки предрасположены к разрыву в местах скопления макрофагов. Установлено, что апоптоз эндотелиоцитов, обусловленный воздействием макрофагов, является пусковым механизмом разрыва. Наибольший уровень апоптоза гладкомышечных клеток наблюдали у пациентов с нестабильной формой стенокардии, у которых скопления макрофагов выявлялись в близости с местом разрыва. Причастными к гибели гладкомышечных клеток могут быть и тучные клетки. Прямое индуцирование апоптоза фиброзной покрышки бляшек ведёт к их разрыву и тромбообразованию. Показано, что любое уменьшение числа макрофагов ассоциируется со стабилизацией бляшки, обусловленной повышением активности металлопротеиназ и снижением интенсивности разрушения коллагена. Доказанной является протективная роль макрофагов, которые элиминируют погибшие клетки, в результате чего уменьшается вторичный некроз, усиливающий в бляшке процесс тромбогенеза. Установлено, что фармакотерапевтические воздействия, замедляющие апоптоз в атеросклеротических бляшках, могут предупреждать инициирование, прогрессирование и клинические проявления атеросклероза. Полезной может оказаться антиоксидантная терапия.. Антиоксидантная активность присуща витаминам С и А, Е, пробуколу. Показано, что фермент каталаза нивелирует проапоптогецный эффект перекиси водорода, а аналоги витамина Е оказывают протективное действие на сосуды при атсрогенезе и апоптозе. Перспективными средствами в фармакотерапии апоптоза являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы). Они снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, как при первичной, так и при вторичной профилактике. Этот эффект сопровождается повышением стабильности атеросклеротических бляшек с уменьшением в них апоптоза, Антиапоптотическое действие статинов в отношении клеток эндотелия сосудов связано с их способностью повышать активность NО-синтетазы. Обладая антиоксидантной активностью, эти препараты подавляют агрегацию тромбоцитов и выброс цитокинов из макрофагов, замедляют процесс апоптоза. Статины наиболее полно отвечают требованиям, предъявляемым к гиполипидемическим средствам, обладая рядом благоприятных плейотропных эффектов, включая способность корригировать процесс апоптоза в атеросклеротической бляшке. Таким образом, важное место в развитии атеросклероза принадлежит апоптозу. Фармакологические препараты, регулирующие апоптоз, могут иметь значение в терапии атеросклероза.
Библиографическая ссылка
Парахонский А.П. ИНДУКЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА // Фундаментальные исследования. – 2006. – № 3. – С. 67-68;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=4883 (дата обращения: 03.12.2024).