Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Харькова Н.А. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко», Минздрава России

Выполнен подбор в наибольшей степени отвечающих требованиям к перевязочным послеоперационным материалам среди различных по своей вязкости и упругости перевязочных средств (ПС) «Колетекс» и «Колегель», представляющих собой гидрогелевые депо-материалы с импрегнированными лекарственными препаратами (ЛП). Основой ПС являлся альгинат натрия, доза которого была определена техническими условиями производства. Состав медикаментозной композиции определялся клинической необходимостью – проведение местной терапии послеоперационных ран с обеспечением пролонгированного противомикробного, обезболивающего, гемостатического, противоотечного и стимулирующего действия. Концентрации лекарственных препаратов, содержащихся в перевязочном средстве, соответствовала максимальным суточным дозам и особенностям технологии производства. Исследованы отвечающие перечисленным выше требованиям гель и диски «Колегель-АДЛ» и «Колетекс-АДЛ», содержащие альгинат натрия и смесь лекарственных препаратов, включающую диоксидин (0,9 %) и лидокаина гидрохлорид (2,0 %). Различная вязкость ПС обеспечивалась повышением концентрации альгината натрия. Установлено соответствие гидрогелевых депо-систем технологическим и медицинским требованиям, а именно: материал упруг, способен к деформации, адгезии, влагопоглощению, без утраты свойств выдерживает ?-стерилизацию, обеспечивает дозированный и пролонгированный массоперенос в рану лекарственных препаратов.

Статья в формате PDF

420 KB

гелевые депо-материалы

физико-химические свойства

«колетекс-гель»

1. Валуева М.И. Использование полимеров-полисахаридов для создания депо-материалов направленного лечебного действия / М.И. Валуева, Н.Д. Олтаржевская // Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения: тез. докл. VII Междунар. науч. конф. и II Всерос. школы молодых ученых по кинетике и механизму кристаллизации, 25–28 сент. 2012 г. – Иваново, 2012. – С. 238–239.

2. Использование новых биопластических материалов в клинической практике / Р.А. Забиров [и др.] // Российская оториноларингология. – 2011. – Т. 53, № 4. – С. 77–85.

3. Коровина М.А. Разработка технологии создания текстильных материалов с высоким содержанием лекарственного препарата / М.А. Коровина, М.И. Валуева [Электронный ресурс] // Технологии XXI века в пищевой, перерабатывающей и легкой промышленности. – 2012. – № 6. – Ч.1. – С. 83.

4. Низкочастотная магнитотерапия и депо-гидрогелевые материалы «Колетекс» после хирургических вмешательств в оториноларингологии / Н.А. Харькова, М.Ю. Герасименко, Е.А. Егорова, Н.Д. Олтаржевская // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. – 2014. – № 2. – С. 12–17.

5. Перспективы применения биопластических материалов в ринохирургиии / А.В. Акимов [и др.] // Российская оториноларингология. – 2011. – Т. 53, № 4. – С. 10–13.

6. Рыжов А.И. Разработка технологии производства материалов медицинского назначения: дис. … канд. техн. наук. – М., 2009. – 147 с.

7. Способ локального гемостаза при носовых кровотечениях / Т.А. Машкова, А.В. Исаев, А.И. Неровный, А.И. Ярцев // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2010. – Т. 13. – № 2. – С. 3–5.

8. Фармакологически активные гидрогели на основе глицеролатов кремния и хитозана / Ларченко Е.Ю., Хони на Т.Г., Шадрина Е.В., Пестов А.В., Чупахин О.Н., Меньшутина Н.В., Лебедев А.Е., Ловская Д.Д., Ларионов Л.П., Чигвинцев С.А. // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2014. – № 5. – С. 1225.

В оториноларингологии, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии все чаще применяют аппликационные средства пролонгированного действия на полимерной основе, представляющие собой депо-материалы [2, 5, 8]. Для этой цели применяют биополимерные покрытия, являющиеся не только «носителями» лекарственных препаратов (ЛП), но самостоятельно функционирующие как «пролекарства» [1, 3].

Такими свойствами обладают биокомпозиции с ионогенной полисахаридной основой природного или полисахаридного происхождения: альгинат натрия (E401), альгинат калия (Е402), альгинат кальция (Е404) [4].

Технология получения депо-материалов на биополимерной основе, разработанная отечественными технологами (НПО «Текстильпрогресс») и внедренная в промышленном масштабе, является оригинальной, впервые осуществленной трансформацией технологии текстильной печати [6]. Особенно следует отметить универсальность технологии по отношению к вводимым в депо-материал ЛП, что позволяет в короткий промежуток времени выпускать широкий ассортимент депо-материалов, делать производство мобильным по отношению к определенным клиническим задачам [4, 7].

Для применения в практике оториноларингологии наиболее удобны, безопасны и эффективны перевязочные средства, в производстве которых не применяется текстильная основа. В ЛОР-хирургии актуально использование перевязочных материалов, которые не надо извлекать из полостей и ран. Перевязочные средства должны подвергаться биодеструкции, не раздражать и не травмировать подлежащие ткани.

Цель исследования – оценить в эксперименте свойства разработанных гидрогелевых депо-материалов, выполненных на основе альгината натрия, импрегнированных лекарственными препаратами, доказать безопасность и эффективность их использования в послеоперационном лечении ЛОР-органов.

Материалы и методы исследования

Оценку свойств перевязочных средств (ПС) проводили согласно стандартной серии ГОСТ РИСО 10993 2009, «Изделия медицинские. Требование безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний» – ГОСТ Р 52770-2007, «Изделия медицинские. Требование к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-гигиенические испытания» – ГОСТ Р 51148-98.

В качестве биополимера для полифункциональных ПС «Колетекс» и «Колегель» был выбран альгинат натрия (ФС 42–3383–97, ТУ 15–544–83). Его доза – 6,25 мг/см2 – была определена техническими условиями производства [3].

По данным результатов исследований многих авторов альгинат натрия, содержащий большое количество микроэлементов, является пролекарством. Под альгиновым слоем не происходит некроза тканей, а под альгинатными повязками сокращается период некролиза нежизнеспособных тканей, что благоприятно влияет на течение раневого процесса [4].

Изучение свойств полимера проводили в соответствии со Стандартами серии ГОСТ Р. ИСО 10993-2009 «Оценка биологического действия медицинских изделий».

Выбор ЛП, импрегнируемых в перевязочные депо-материалы, обусловлен наличием обезболивающего и местного антимикробного действия, поскольку частота гнойной инфекции ЛОР-органов в настоящее время не имеет тенденции к снижению. Были выбраны ПС, отвечающие всем этим требованиям, содержащие антисептик диоксидин и местный анестетик лидокаин. Эти препараты входят в состав ПС, представляющих собой гелевые аппликации «Колетекс-АДЛ» и высокоструктурированные диски «Колегель-АДЛ-Ч-диски»:

– «Колетекс-АДЛ» – содержащий альгинат натрия (ТУ 15-544-83, ФСП 42-0372-3392-06) 1–4 %, импрегнированный смесью лекарственных препаратов: диоксидин 0,9 % (ФС 42-2308-97), лидокаин гидрохлорид (ВФС 42-2080-96, ФС 42-3180-95) 2,0 %. Концентрация лекарственных препаратов, содержащихся в ПС, соответствовала максимальным суточным дозам и особенностям технологии производства (токсикологическое заключение ГУП ВНИИИМТ № 115-13 от 17.09.2013 г.);

– «Колегель-АДЛ-Ч-диски» (ТУ 9393-022-58223785-2013) – содержит альгинат натрия (ТУ 15-544-83, ФСП 42-0372-3392-06) 1–4 %, диоксидин (ФС 42-2308-97) – 0,9 %, лидокаина гидрохлорида (ВФС 42-2080-96, ФС 42-3180-95) 2 %, экстракт черники сухой (ТУ 9370-009-44915798-06, ТУ 9199-029-17444221-06, ЛС-001387) – 1 % , кальций сернокислый, Ч (ТУ 6-09-706-76) – 0,1–2,0 %, глицерин (ФС 42-2202-84) – 30 %, вода дистиллированная (ГОСТ6709) до 100.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценивали наиболее значимые физико-механические показатели ПС с точки зрения использования в хирургии при лечении послеоперационных ран ЛОР-органов и профилактики развития осложненного течения раневого процесса – деформацию, упругость, липкость, пиковое напряжение, время релаксации, силу сцепления, атравматичность.

Устойчивость к деформации обусловлена способностью полимера к внешнему сжатию (табл. 1).

Оценивали также упругость дисков – т.е. способность полимера принять исходную форму после сжатия (табл. 2). Упругость данного ПС 20 % при норме до 30 %.

Из данных, представленных в таблицах, следует, что полимерная основа дисков была упругой и достаточно устойчивой к деформации. Упругость 0,72 (норма более 0,55).

Однако свойства полимера могут измениться под воздействием ?-излучения, которое применяется для стерилизации ПС. В ходе эксперимента изучали свойства полимера до и после стерилизации. Установлено, что после стерилизации усиливается деформация ПС, что обусловлено деструкцией полимера под воздействием ?-излучения.

Таблица 1

Испытание гидрогелевых дисков на силу сжатия (деформацию), %

Таблица 2

Испытание гидрогелевых дисков на упругость

Кроме того, упругие свойства ПС напрямую коррелировали с концентрацией полимера в его основе, что подтверждает динамика времени релаксации, т.е. тех временных промежутков, за которые диск после деформации примет исходную форму.

Наименьшим время релаксации было у дисков, изготовленных при концентрации полимера альгината натрия от 2,8 до 3 %. Однако, значимых различий реакции диска на внешнюю нагрузку (пиковое напряжение) не получено.

При постановке эксперимента брали диск толщиной 7 мм, на него оказывали нагрузку внешним воздействием в 1000 г [1/1000 мм/г]. Силу внешнего давления определяли в динах – силе, сообщающей телу массой в 1 г ускорение в 1 см за 1 сек.

Далее были оценены свойства ПС, определяющие их атравматичность: липкость и адгезия.

Липкость – это сила энергии сцепления полимера с подлежащими тканями, адгезия – сцепление приведенных в контакт разнородных твердых или жидких тел (фаз). Она может быть обусловлена как межмолекулярными взаимодействиями, так и химической связью норма до 2,1 мм, «Колегель-АДЛ» 1,4 мм.

К ПС по их адгезивным свойствам предъявляются взаимоисключающие требования. Материал не должен быть настолько липким, чтобы прилипать к ране и, таким образом, причинять боль или повреждение при удалении. Однако ПС должно в достаточной степени прочно прилегать к раневой поверхности так, чтобы не было необходимости в использовании фиксирующих повязок.

Наибольшей липкостью обладали гидрогелевые ПС, в которых концентрация альгината натрия достигала 2,6–2,8 %. Сама липкость в данном ПС составила 0,16 mG (норма до 0,5 mG).

По нашим данным оптимальными адгезивными свойствами обладали ПС, в которых концентрация альгината натрия достигала 2,6 %, норма менее 3 %.

Полифункциональные ПС на основе альгината натрия имеют высокую сорбционную способность (поглощают до 61,8 % объема воды). При таких характеристиках ПС не травмируют ткани раны, хорошо моделируются и удерживаются на раневой поверхности. Гель альгината натрия создает защитный слой на поверхности ран, повышает вязкость среды, обеспечивая пролонгированный выход ЛП в подлежащие ткани.

Пролонгация выхода ЛП из ПС обеспечивается вследствие набухания полимера при контакте с водой. Набухание зависит от молекулярной массы полимера, вязкости, концентрации, от количества сшивающего агента. Для альгината – это ионы кальция и свободные альгинные группы (рис. 1).

а б

Рис. 1. Схема образования ионных сшивок (а) и полимерного каркаса альгинатного гидрогеля (б): 1 – гидрогелевая пора; 2 – молекулы воды; 3 – сшивка; 4 – ионы кальция

Рис. 2. Схема матрикса полимерного каркаса альгинатного гидрогеля в виде ячеистой структуры путем ионной сшивки (ионы кальция)

Формоустойчивые гидрогелевые матрицы создаются на основе альгината натрия, в котором двухвалентные катионы формируют ионные связи с карбоксильными группами альгинатных полимеров (рис. 2).

Таким образом, наличие множества поперечных связей между макромолекулами альгината приводит к образованию матрикса, который представляет собой структуру альгинатного геля. Поперечные ионные связи формируют ячеистую структуру геля. Причем образование ионных связей с уже присутствующими в растворе ионами кальция идет с очень высокой скоростью (секунды). Добавление к раствору альгината растворимой соли кальция (например, ) вызывает мгновенное образование локальных «геликов», диспергированных в среде частично структурированного раствора с меньшей концентрацией сшивок. Отсроченное желирование обеспечивает технологический процесс придания нужной формы гидрогелевому изделию до момента потери текучести.

Данный способ является принципиально новым, выбранная для реализации этого способа система характеризуется: обеспечением замедленного гелеобразования; нетоксичностью; консервирующим и радиозащитным действием (способностью повышать устойчивость гидрогелевых изделий к действию плесени и ?-стерилизации); отсутствием реакций между компонентами лекарственной композиции и радиационно-химических превращений при ?- стерилизации; дешевизной и доступностью реагентов.

Формоустойчивые гидрогелевые матрицы получают путем заливки в форму раствора биополимера, в который введены ЛП. Промежуток времени, который необходим для образования гидрогелевой матрицы, называют временем потери текучести – это важная технологическая характеристика. В этот промежуток времени наступает уплотнение сетки геля и завершается этот процесс в течение нескольких часов. Увеличение концентрации ионов в растворе способствует образованию локальных кластеров, что приводит к быстрому нарастанию вязкости. Далее, с определенного момента раствор приобретает упругость и его свободное течение прекращается – гель переходит в состояние полимера.

При контакте с водой полимер набухает, наступает его деградация и высвобождение компонентов лекарственной композиции во внешнюю среду.

После проведения серии экспериментов, направленных на оценку физико-механических свойств ПС «Колетекс-АДЛ» и «Колегель-АДЛ-Ч», в эксперименте in vitro был получен ряд показателей, которые доказали соответствие требованиям, предъявляемым к изделиям медицинского назначения, предназначенным для местного применения (табл. 3, 4).

Таблица 3

Результаты испытаний гидрогелевого материала на основе альгината натрия с диоксидином – «Колетекс-АДЛ»

Таблица 4

Результаты испытаний гидрогелевого материала (диска) на основе альгината натрия с диоксидином, лидокаином и экстрактом черники – «Колегель-АДЛ-Ч»

Резюмируя результаты экспериментальной части работы, можно констатировать, что полифункциональные ПС на гелевой основе, импрегнированные ЛП, имеют ряд преимуществ, которые позволяют рассматривать их как ПС выбора для лечения послеоперационных ран ЛОР-органов.

Вывод

В эксперименте установлено соответствие гидрогелевых депо-систем технологическим и медицинским требованиям, а именно: материал упруг, способен к деформации, адгезии, влагопоглощению, без утраты свойств выдерживает ?-стерилизацию, обеспечивает дозированный и пролонгированный массоперенос в рану лекарственных препаратов. В эксперименте in vivo доказано, что перевязочные средства «КОЛЕТЕКС-АДЛ» И «КОЛЕГЕЛЬ-АДЛ-Ч-ДИСК» нетоксичны, атравматичны, обладают местным противомикробным, обезболивающим и стимулирующим действием.

Библиографическая ссылка