Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Хафизьянова Р.Х. 1 Мерзахмедова м.к. 1 Бурыкин И.М. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Работа посвящена оценке нового отечественного препарата димефосфона (диметилоксобутилфосфонилдиметилата) для лечения женщин с климактерическим синдромом. Проведено рандомизированное клиническое исследование димефосфона в дозе 50 мг/кг при трехкратном ежедневном введении в течение шести месяцев у женщин в возрасте от 46 до 55 лет с продолжительностью менопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома. Выявлено, что пациенты уже после начала приема димефосфона отмечали улучшение состояния здоровья. Было установлено, что шестимесячный курс терапии димефосфоном достоверно снижал показатели индекса Куппермана у женщин с климактерическим синдромом: нейровегетативные проявления на 69,3 %, психоэмоциональные и эндокринно-метаболические 68,1 и 61,7 % соответственно по сравнению с исходным этапом (до начала лечения). Модифицированный менопаузальный индекс был значимо снижен на 67,4 %. Димефосфон оказывал нормализующее действие на гормональные нарушения при климаксе. Было установлено, что трехмесячный курс терапии значимо повышал сниженный уровень эстрадиола на 108,5 % и к концу шестимесячного курса на 163,3 %. На этих сроках регистрации уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов были достоверно снижены на 39; 28,8; 60,3 и 45,9 % соответственно. Препарат приводил к значимому снижению массы тела у пациенток, повышенной на всех сроках исследования. При шестимесячном приеме димефосфон не вызывал изменений биохимических параметров сыворотки крови: глюкозы, холестерина, билирубина, общего белка и активности аланин- и аспартатаминотрасферазы. Сравнительная оценка качества жизни женщин с климактерическим синдромом после шестимесячного курса терапии димефосфоном достоверно была повышена, и по ряду параметров SF-36 было даже выше, чем у женщин контрольной группы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности димефосфона и перспективности дальнейших исследований монотерапии димефосфоном женщин с тяжелыми проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе и изучения терапевтической эффективности димефосфона в комбинации препаратами заместительной гормональной терапии.

Статья в формате PDF

326 KB

климактерический синдром

качество жизни

фармакотерапия климактерического синдрома

заместительная гормональная терапия

димефосфон

1. Инструкция по применению лекарственного препарата димефосфон. ЛС -002620-291211.

2. Исследование качества жизни у женщин с климактерическим синдромом // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 6. – С. 87–91.

3. Климактерический синдром. 3 издание. / под ред. Е.М. Вихляева. – М.: МИА, 2002. – 756 с.

4. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Руководство по гинекологической эндокринологии. – 2-е изд. – М.: ООО МИА, 2011. – 496 с.

5. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. – М.: Олма Медиа Груп, 2002. – 320 с.

6. Патология климактерия: руководство для врачей / под ред. Л.В. Аккер. – М.: МИА, 2010. – 440 c.

7. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери и постменопаузе. – Ярославль: ООО ИПК «Литера», 2009. – 240 с.

8. Применение димефосфона и тиболона для терапии женщин с климактерическим синдромом // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 5. – С. 141–145.

9. Рябов С.И. Качество жизни больных, находящихся на лечении гемодиализом // Клиническая медицина. – 1996. – № 8. – С. 29–31.

10. Фролова Э.Б. Яушев М.Ф. Изучение качества жизни больных ХОБЛ в сочетании с ХСН на основании использования опросника SF-36 // Вестник современной клинической медицины. – 2013. – т. 5, № 4. – С. 21–25.

11. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинестеразных фосфорорганических соединений: дис. ... д-ра мед. наук. – Казань, 1991. – 405 с.

12. Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. – Казань: Медицина, 2006. – 374 c.

Для лечения климактерического синдрома широко используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Однако гормональная терапия противопоказана при нелеченых опухолях половых органов и молочных желез, тромбоэмболических заболеваниях, тяжелой дисфункции печени, миоме матке, мигрени и т.д. [6].

Несмотря на широкий круг лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения климактерического синдрома у женщин, большинство из них проявляют нежелательные лекарственные реакции. Фармакотерапия климактерия проводится длительно и является дорогостоящей и поэтому остается малодоступной большинству пациенток. Поэтому поиск новых лекарственных препаратов для лечения климактерического синдрома у женщин остается актуальной проблемой фармакологии и гинекологии.

В пилотных рандомизируемых контролируемых клинических исследованиях нами ранее было установлено, что димефосфон в дозе 30 мг/кг при шестимесячном курсе приема равнозначен по терапевтической активности тиболону в дозе 2,5 мг при лечении женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе [8].

Настоящая работа посвящена оценке терапевтической эффективности димефосфона (диметилоксобутилфосфонилдиметилата) в дозе 50 мг/кг у женщин с климактерическим синдромом и изучению его влияния на качество их жизни. 15 % раствор димефосфона назначался внутрь трехкратно ежедневно в течение шести месяцев.

Димефосфон является малотоксичным препаратом, не проявляет канцерогенного, тератогенного свойств, не проявляет нейротоксического, гепатотоксического, гематотоксического, нефротоксического действий. Препарат широко применяется в различных областях практической медицины более 30 лет и хорошо переносится больными.

Материалы и методы исследования

Проведено пилотное клиническое рандомизированное исследование 26 женщин в возрасте от 46 до 55 лет с продолжительностью менопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома, ранее не принимавших гормональные препараты для заместительной терапии. Общеклиническое обследование пациенток проведено согласно «Практическим рекомендациям Российской Ассоциации по менопаузе 2009 года [7]. Параллельно были отобраны 25 женщин, находящихся в постменопаузе без проявления климактерического синдрома (контрольная группа), у которых оценивалось качество жизни (КЖ). У всех пациенток было получено информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование не были включены женщины с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом, миомой матки, страдающие лёгкой и тяжёлой степенью тяжести климактерического синдрома. Для оценки общего состояния и проявлений климактерического синдрома и определения его степени тяжести был использован менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (ММИ) [3]. Женщины с модифицированным менопаузальным индексом от 35 до 58 баллов, относящиеся к категории с умеренной степенью тяжести, далее включались в данную выборку исследования.

Регистрировали антропометрические показатели: рост и масса тела, индекс массы тела (ИМТ, масса тела (кг)/рост (м2)). Измерение систолического (САД), диастолического давления (ДАД) и числа сердечных сокращений (ЧСС) проводилось у пациенток в динамике.

Определение содержания фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Е2) проводилось с использованием автоматического хемилюминесцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США) у пациенток до начала лечения (исходный уровень) и через три и шесть месяцев терапии.

Биохимические показатели сыворотки крови: глюкоза, холестерин, мочевина, общий билирубин: активность аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ); содержание общего белка – исследовались на биохимическом анализаторе Architect c 4000 (США); определялось время свертываемости крови. Кроме того, у исследуемых женщин с климактерическим синдромом и без его проявлений (контрольная группа) оценивали качество жизни с использованием специализированной шкалы SF-36 [5] с учетом, что в количественном отношении нарастание показателя уровня жизни для разных параметров КЖ соответствовала следующим интервалам баллов: низкий показатель КЖ – 0–20 баллов; пониженный показатель КЖ – 21–40 баллов; средний показатель КЖ – 41–60 баллов; повышенный показатель КЖ – 61–80 баллов; высокий показатель КЖ – 81–100 баллов [10].

Димефосфон назначался в дозе 50 мг/кг внутрь трехкратно ежедневно строго с учетом инструкции к применению [1]. Курс терапии составил шесть месяцев.

Все критерии оценки, использованные в данной работе, были определены до начала лечения димефосфоном (исходный этап исследования) и через каждый месяц в течение всего срока исследования (шесть месяцев).

Результаты исследования обработаны с использованием методов одномерной и многомерной статистики. Обработку проводили в пакете статистических программ Statistica 6 [12].

Результаты исследования и их обсуждение

Пациентки с климактерическим синдромом до начала лечения жаловались на приливы жара, потливость, нарушения сна, сонливость, раздражительность, подавленное настроение, утомляемость. Назначение приема димефосфона улучшало состояние здоровья у пациенток. Через 4–5 дней от начала терапии женщины отмечали снижение головной боли, уменьшение приступов головокружений и нормализацию сна. На 10-е сутки у большинства из них снижалось число приливов жара, повышалось настроение и уменьшалась раздражительность, улучшались внимание и память. На исходном этапе исследования модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) составил 43,95 ± 0,47 баллов.

Как видно из данных табл. 1, нейровегетативные симптомокомплексы у женщин превышали психоэмоциональные и эндокринно-метаболические симптомокомплексы значимо, в 2,5 и 2,7 раза соответственно.

Таблица 1

Влияние димефосфона при курсовом приеме на показатели индекса Куппермана у женщин с климактерическим синдромом в динамике

Примечание. * – p < 0,05 по отношению к исходному уровню.

Димефосфон в дозе 50 мг при курсовом приеме однонаправленно достоверно снижал параметры индекса Куппермана. Терапевтический эффект препарата повышался по мере удлинения курса лечения. Так, через 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев приема димефосфона ММИ достоверно был снижен на 17,1; 31,9; 43,4; 51,6; 58,2 и 67,4 % соответственно. На этих сроках регистрации нейровегетативный, психоэмоциональный и эндокринно-метаболический симптомокомплексы климактерического синдрома у женщин на всех сроках исследования были равнозначно значимо снижены и после завершения курса лечения димефосфоном их величины были ниже на 69,3; 68,1 и 61,7 % соответственно по сравнению с исходным этапом исследования. Терапевтический эффект димефосфона зависит от используемой дозы. Нами ранее было показано, что димефосфон в дозе 30 мг/кг при шестимесячном назначении женщинам в постменопаузе с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести приводил к значимому снижению нейровегетативного, психоэмоционального и эндокринно-метаболического параметров Куппермана на 33,8; 50,7 и 34,0 % соответственно. Модифицированный менопаузальный индекс у данной группы женщин составил по сравнению с исходным этапом исследования 27,60 ± 1,82 баллов и был достоверно ниже на 31 % [6].

Сопоставление данных настоящего исследования и ранее полученных нами результатов позволяет заключить, что терапевтическая эффективность димефосфона возрастает при повышении его дозы вдвое.

Димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом приеме оказывал нормализующее действие на уровни САД и ДАД по сравнению с исходным этапом исследования на всех сроках исследования (табл. 2).

Число сердечных сокращений у женщин значимо было снижено через один и два месяца от начала приема препарата на 2,5 и 4,4 % соответственно. На остальных сроках значения этого показателя не были изменены.

Как ранее нами было выявлено, димефосфон и в дозе 30 мг/ кг при курсовом введении снижал повышенные у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом показатели САД и ДАД [8].

Таблица 2

Динамика изменений параметров артериального давления и числа сердечных сокращений при курсовом применении димефосфона у женщин с КС

Примечание. * – p < 0,05 по отношению к исходному уровню.

Принято считать, что в основе возникновения климактерического синдрома происходит снижение продукции эстрогенов яичниками. Снижение продукции эстрогенов яичниками снимает тормозящее влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму отрицательной обратной связи и приводит к повышению уровня гонадотропинов. При этом содержание ФСГ возрастает раньше и достигает более высокого уровня, чем ЛГ [4].

Для выяснения вопросов, связанных с реализацией терапевтического действия димефосфона у исследуемых женщин, было изучено содержание эстрадиола, ФСГ и ЛГ гормонов. Было установлено, что трехмесячный курс терапии значимо повышал сниженный уровень эстрадиола на 108,5 % и к концу шестимесячного курса – на 163,3 %. На этих сроках регистрации уровни ФСГ и ЛГ гормонов были достоверно снижены на 39; 28,8 и 60,3 % и 45,9 % соответственно (табл. 3). Следует подчеркнуть, что особенностью динамики изменения гормонов под влиянием димефосфона было не резкое, а постепенное изменение их уровня в сыворотке крови женщин с климактерическим синдромом, в отличие от ЗГТ. Значения содержания исследуемых гормонов в сыворотке крови к концу трехмесячного приема димефосфона женщинами находились в пределах референсного диапазона.

В то время как шестимесячный курс терапии женщин с климактерическим синдромом димефосфоном в дозе 30 мг/кг не менял содержание тиреотропного гормона и повышенного уровня фолликулостимулирующего гормона и достоверно снижал содержание пролактина в сыворотке крови [8]. Можно полагать, что димефосфон при повышении дозы (50 мг/кг) оказывает нормализующее действие на уровень гормонов: эстрадиола и ФСГ с ЛГ, конкордантно изменённых у женщин с климактерическим синдромом.

Средние значения биохимических показателей в сыворотке крови исследуемых женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе не выявили гипергликемию, повышение содержания холестерина, билирубина, мочевины, общего белка и изменений активности ферментов: АЛТ и АСТ.

Таблица 3

Влияние курсового введения димефосфона после трех и шести месяцев приема на содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС

Примечание. * – p < 0,05 к исходному.

Таблица 4

Динамика изменений биохимических показателей и время свертываемости крови у женщин с КС, принимавших димефосфон

Примечание. * – p < 0,05 к исходному.

Интегральные биохимические показатели сыворотки крови: концентрация глюкозы, билирубина, холестерина, общего билирубина; содержание общего белка; время свертываемости крови и активность аланин- и аспартатаминотрансфераз – на фоне курсового введения препарата только на отдельных сроках исследования менялись, но находились в пределах референсного диапазона. Димефосфон не оказывал закономерных сдвигов на время свертывания крови по сравнению с исходным этапом исследования (табл. 4).

В табл. 5 представлены антропометрические данные исследуемых женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести.

Как видно из данных табл. 5, димефосфон на всем протяжении курсового приема приводил к значимому снижению массы тела женщин. Через три, четыре и пять месяцев терапии препаратом у пациенток отмечалось достоверное снижение объема талии на 1,4; 1,7 и 1,5 % соответственно. Индекс массы тела, объем бедер, отношение объема талии к объему бедер у женщин не претерпевали значимых сдвигов при курсовом приеме димефосфона в дозе 50 мг/кг.

Для оценки состояния здоровья и фармакотерапевтической эффективности лекарственных препаратов у женщин с климактерическим синдромом проводится изучение их качества жизни. Показано, что у женщин с климактерическим синдромом качество жизни ухудшается и фармакотерапия в разной степени способствует его улучшению [2].

Таблица 5

Динамика изменений антропометрических показателей у женщин с КС, принимавших димефосфон

Примечание. * – p < 0,05 к исходному.

Таблица 6

Показатели качества жизни женщин с КС, принимавших димефосфон в дозе 50 мг/кг, и контрольной группы

Примечание. * – p < 0,05 по отношению к исходному уровню; # – p < 0,05 по отношению к группе контроля.

Качество жизни исследуемых женщин изучалось на исходном этапе и в последующем с интервалом один месяц до завершения курса применения димефосфона (табл. 6).

Сравнительная оценка качества жизни женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом с качеством жизни пациенток, не страдающих климактерическим синдромом (контрольная группа), позволила выявить его значимое снижение. На исходном этапе исследования у этой группы женщин по сравнению с контрольной были достоверно снижены девять показателей качества жизни по SF-36: PF (Физическое функционирование) – на 44,7 %; RP (Ролевое функционирование) – на 72,7 %); BP (Интенсивность боли) – на 53,3 %; GH (Общее состояние здоровья) – на 32,1 %; TPH (Физический компонент здоровья) – на 19,0 %; VT (Жизненная активность) – на 21,8 %; RE (Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием) – на 67,7 %); MH (Психическое здоровье) – на 28,6 % и TMH (Психологический компонент здоровья) – на 18,6 % соответственно. Социальное функционирование (SF) женщин было снижено на 8,6 %. По литературным данным, женщины в постменопаузе без климактерического синдрома характеризуются хорошим состоянием здоровья и по качеству жизни отличаются от общероссийской популяции [9] снижением показателей: BR (на 13,4 %); RP (на 20,4 %); SF (на 26,5 %) и GH (на 23,6 %) соответственно [2].

Димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом приеме, начиная с первого по шестой месяцы терапии, однонаправленно достоверно повышал сниженные показатели качества жизни женщин с климактерическим синдромом. Как видно из данных табл. 6, препарат к концу шестимесячного курса терапии приводил к достоверному повышению ролевого функционирования, обусловленного физическим и эмоциональным состояниями, на 256,3 и 192,3 % соответственно; интенсивности боли и физического функционирования на 146,7 и 116,7 %; общего состояния здоровья, социального функционирования и психологического компонента здоровья на 102,6; 76,0 и 67,8 % соответственно. Жизненная активность, психическое здоровье и физический компонент здоровья женщин с климактерическим синдромом после шестимесячного курса терапии димефосфоном были повышены достоверно на 38,1; 32,3 и 28 % соответственно по сравнению с исходным уровнем.

Изучение качества жизни используется не только для интегральной оценки состояния здоровья больного, но и в качестве индикативных показателей лечения больных [10]. Результаты наших исследований указывают, что субьективное восприятие состояния здоровья у женщин с климактерическим синдромом достоверно ниже, чем у пациенток в постменопаузе без климактерического синдрома, и их качество жизни можно трактовать как пониженным, так как уровень их жизни для разных показателей соответствовал пониженному (21–40 баллов) КЖ. Димефосфон при курсовом введении приводил к повышению параметров физического и психического компонентов здоровья до среднего показателя КЖ – 41–60 баллов и по остальным параметрам SF-36 к повышенному показателю КЖ – 61–80 баллов.

Итоги ранее проведенных нами пилотных рандомизированных контролируемых клинических исследований димефосфона в дозе 30 мг/кг и тиболона в дозе 2,5 мг позволили выявить их равнозначную терапевтическую эффективность при лечении женщин в постменопаузе со средней степенью тяжести климактерического синдрома [8]. Результаты данного клинического исследования показали высокую терапевтическую эффективность димефосфона в дозе 50 мг/кг при курсовом его приеме женщинами, страдающими климактерическим синдромом, проявляющиеся снижением нейровегетативных, психоэмоциональных и эндокринно-метаболических симптомокомплексов и повышением качества их жизни. Эти эффекты димефосфона могут быть связаны с его вегетотропными, церебропропротекторными свойствами. Мнемотропными и ноотропными свойствами димефосфона обусловлены его способность улучшать память, внимание и процессы мышления у женщин, сниженные при данной патологии. В реализации терапевтического действия димефосфона у женщин с климактерическим синдромом немаловажное значение имеют его антигипоксическое и стресспротективное свойства; транквилизирующее и антидепрессантное действия. В механизме реализации нейропротективных свойств димефосфона играет роль значимость изменений центральных нейромедиаторных систем (холино-, адрено-, дофамин- и ГАМК- и серотонинергических систем). Препарат проявляет антиоксидантные свойства: повышает активность антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионредуктазы – и препятствует накоплению начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов. Димефосфон оказывает нормализующее действие на течение метаболических процессов в тканях, способствует нормализации углеводного и энергетического обмена, восстановлению биосинтетических процессов, направленных на восстановление нарушенной функции [11].

Кроме того, в данном исследовании впервые показано, что димефосфон, не являясь гормональным препаратом, повышал сниженное содержание эстрадиола и снижал повышенный уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови женщин с климактерическим синдромом.

На основании проведенных клинических исследований следует отметить, что димефосфон не вызывал нежелательных лекарственных реакций, приверженность к приему препарата была высокая, ни одна из женщин не выбыла из исследования. Терапию женщин с климактерическим синдромом димефосфоном можно легко индивидуализировать.

Перспективны дальнейшие исследования монотерапии димефосфоном женщин с тяжелыми проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе и изучение терапевтической эффективности димефосфона в комбинации с препаратами ЗГТ. Кроме того, большой интерес представляют исследования димефосфона у женщин с климактерическим синдромом, сочетающихся с метаболическим синдромом; сердечно-сосудистой патологией; с нарушением мозгового кровообращения. Безусловно, необходимым является продолжение изучения интимных механизмов действия димефосфона в реализации его терапевтической эффективности у женщин с климактерическим синдромом.

Рецензенты:

Хасанов А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Казань;

Байкеев Р.Ф., д.м.н., профессор кафедры биохимии, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, г. Казань.

Библиографическая ссылка