Для современного общества ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа представляют серьезную глобальную проблему. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5 % всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн [3]. Около 90 % больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или ожирение [2] и, как следствие, в одной трети – жировой гепатоз [9]. При сахарном диабете недостаточность инсулина и избыток глюкагона, инсулинорезистентность периферических тканей усиливают липолиз и ингибируют захват глюкозы, увеличивая, таким образом, образование в жировой ткани триглицеридов. Печень активнее захватывает свободные жирные кислоты [6]. В ней усиливаются разрушение гликогена и глюконеогенез, в то же время поглощение глюкозы подавляется. При кетоацидозе липолиз усиливается. Все эти факторы при сахарном диабете приводят к развитию неалкогольной жировой болезни печени [1,4].
Совместное применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе за счет синергичного влияния на чувствительность соматических клеток к инсулину позволяет добиться гипогликемического эффекта при снижении риска побочных эффектов – сердечно-сосудистых осложнений, нейропатий и нефропатий [7, 10]. В работе Bailbе D. et al. (2013) было показано благоприятное влияние многокомпонентного препарата и на липидный обмен [8], что позволяет предположить положительное воздействие на выраженность жировой инфильтрации печени. Однако в литературе отсутствуют работы, направленные на изучение эффектов дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на печень, что и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель работы – оценить динамику функционального состояния печени при использовании сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Материалы и методы исследования
В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования состояния печени у 60 больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от организации лечения: 1 группа (n = 31) – больным назначали метформин и многокомпонентный препарат, включающий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антитела к эндотелиальной NO-синтазе и 2 группа (n = 29), получавшие только метформин.
Возраст пациентов колебался от 45 до 66 лет, в среднем составив 54,8 ± 1,9 лет. Число женщин составило 43 (71,7 %), а мужчин 17 (28,3 %). Активность трансаминаз в сыворотке крови, отражающих уровень цитолиза гепатоцитов, определяли кинетическим методом.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости входило в комплекс обязательных методов исследования больных СД 2 типа.
Для повышения объективности оценки эхогенности печени как основного симптома жировой инфильтрации печени была дополнительно проведена эхогепатоденситометрия по способу, разработанному и запатентованному В.С. Савельевым с соавт. [5]. Денситометрия – это метод определения степени потемнения объекта. Оценка плотности печени осуществлялась в двух зонах: зона А и зона В. Зона А находилась у передней поверхности печени, а зона В занимала место перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную.
Ультразвуковой аппарат автоматически выдавал на экран гистограмму в виде графика и трех количественных показателей (T, L, M), характеризующих эхогенность выделенного объема ткани. Максимальное количество пикселей принималось за 100 %, а соответствующая интенсивность, то есть «преобладающая» эхоинтенсивность зоны интереса, рассчитывалась в виде числа с индексом Level (L). Дополнительно определялось число пикселей с «преобладающей» интенсивностью Мах (М) и полное число пикселей – Total (Т). Коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне рассчитывали как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне.
Кплот = (L∙M)/Т.
Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычислялся по формуле
Изат = (1 – КплотВ/КплотА)∙100 %.
При этом интегральным показателем в диагностике стеатоза печени может служить индекс затухания ультразвуковой волны, который при стеатозе печени увеличен в 1,5 раза относительно нормы (N = 42,76 ± 5,97) [5].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов описательной статистики с помощью программы Statistica 7.0 (StatSoft).
Результаты исследования и их обсуждение
У пациентов 1 группы за 12 недель терапии, оптимизированной дополнительным применением сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO- синтазе, уровень гликозилированного гемоглобина достоверно (p < 0,05) снизился с 7,7 ± 0,58 до 6,9 ± 0,66 % на 0,8 % в абсолютных единицах (10,4 % от исходного значения). У больных 2 группы снижение изучаемого показателя происходило с уровня 8,0 ± 1,12 до 7,1 ± 0,77 % (p < 0,05). Процентное различие от исходного уровня соответствовало 11,25 %. Таким образом, динамика гликозилированного гемоглобина у больных двух групп была сходной.
Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние десятилетия, открыли возможности долгосрочного анализа колебаний глюкозы крови у пациентов с нарушением углеводного обмена. На первом этапе оценивали усредненное в течение суток значение глюкозы крови (8-точечный анализ). Глюкозу крови определяли в течение суток 8 раз через каждые 4 часа с последующим усреднением. В результате в 1 группе через 6 и 12 нед. терапии усредненное в течение суток значение глюкозы крови снижалось с 7,7 ± 0,63 до 7,1 ± 0,76 и 6,8 ± 0,53 ммоль/л соответственно. Абсолютное снижение усредненного суточного значения глюкозы крови через 6 и 12 недель терапии составило соответственно 0,6 и 0,9 ммоль/л (p < 0,05), а процентное снижение показателя по сравнению с исходным уровнем соответствовало 7,8 и 11,7 %. Снижение усредненного в течение суток значения глюкозы крови было статистически значимым только через 12 недель терапии. Во 2 группе усредненное в течение суток значение глюкозы крови изменялось в последовательные интервалы наблюдения с 8,2 ± 1,62 до 7,6 ± 1,19 и 7,4 ± 1,05 ммоль/л. Достоверное различие по сравнению с исходным уровнем сформировалось через 12 недель терапии. Соответствующее абсолютное снижение показателя составило 0,6 ммоль/л (p > 0,05) и 0,8 ммоль/л (p < 0,05), процентное – 7,3 % (p > 0,05) и 9,8 % (p < 0,05). Такое различие в динамике изменения показателя привело к тому, что через 6 и 12 недель терапии величины глюкозы крови по 8-точечному анализу в 1 группе были достоверно ниже по сравнению со 2 группой: 7,1 ± 0,76 и 7,6 ± 1,19 ммоль/л через 6 недель и 6,8 ± 0,53 и 7,4 ± 1,05 ммоль/л соответственно в 1 и 2 группах.
Непрерывное мониторирование глюкозы при помощи сиcтемы Continuose Glucose Monitoring System (CGMS) позволило получить детальную информацию о вариабельности гликемии в течение нескольких суток и способствовало улучшению качества гликемического контроля. При непрерывном мониторировании усредненное значение глюкозы крови у больных 1 группы снижалось с 8,2 ± 1,78 до 7,7 ± 1,87 ммоль/л на 0,5 ммоль/л (6,1 %) (p > 0,05), а во 2 группе – с 8,9 ± 1,69 до 8,1 ± 2,22 ммоль/л через 12 недель терапии на 0,8 ммоль/л (9 %) (p > 0,05). Изменение профиля после терапии в двух группах по сравнению с исходными параметрами было недостоверным.
Таким образом, у больных СД 2 типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе не сопровождалось более выраженным снижением глюкозы крови.
У больных 1 группы через 12 недель терапии наблюдалось достоверное снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,2 ± 1,53 до 2,6 ± 1,4 на 18,8 % (абсолютное снижение 0,6) (р < 0,05). У пациентов 2 группы также имело место статистически значимое снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR с 3,9 ± 1,03 до 3,4 ± 0,91 (р < 0,05). Однако выраженность снижения инсулинорезистентности периферических тканей у больных 2 группы по сравнению с 1 группой была меньше: процентное изменение составило – –12,8 %, абсолютное снижение – 0,5 (р < 0,05). Таким образом, у больных двух групп через 12 недель терапии инсулинорезистентность периферических тканей изменялась в благоприятную сторону, однако степень снижения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR в динамике лечения была выше у больных 1 группы.
Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа и НАЖБП на фоне терапии представлена в табл. 1.
У больных СД 2 типа и НАЖБП дополнительное назначение к стандартной терапии сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе сопровождалось достоверным снижением уровня общего холестерина в крови, отсутствующее в группе сравнения при стандартной терапии. У пациентов 1 группы через 6 и 12 недель терапии происходило достоверное снижение ОХ на 12,3 % (p < 0,05) с 5,7 ± 0,76 до 5 ± 0,96 ммоль/л. Абсолютное снижение общего холестерина через 12 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем у больных 1 группы составило 0,7 ммоль/л.
Таблица 1
Динамика показателей липидного обмена у больных клинических групп на фоне терапии
Показатель |
1 группа (n = 31) |
2 группа (n = 29) |
||||
до лечения |
6 нед. |
12 нед. |
до лечения |
6 нед. |
12 нед. |
|
Общий холестерин, ммоль/л |
5,7 ± 0,76 |
5,4 ± 0,65 |
5 ± 0,96* |
5,7 ± 1,27 |
5,5 ± 1,23 |
5,4 ± 1,28 |
ЛПВП, ммоль/л |
1,5 ± 0,25 |
1,4 ± 0,27 |
1,2 ± 0,37 |
1,8 ± 0,96 |
1,9 ± 0,82 |
1,8 ± 0,95 |
ЛПНП, ммоль/л |
3,3 ± 1,24 |
3,1 ± 1,06 |
3,7 ± 1,05 |
3,1 ± 1,3 |
3,3 ± 0,91 |
3,6 ± 1,37 |
Триглицериды, ммоль/л |
1,6 ± 0,95 |
1,8 ± 1,06 |
1,7 ± 1 |
1,8 ± 1,08 |
1,8 ± 1,71 |
1,9 ± 2,46 |
Аполипопротеин В, г/л |
0,4 ± 0,09 |
0,4 ± 0,09 |
0,4 ± 0,06 |
0,8 ± 0,49 |
0,8 ± 0,77 |
0,9 ± 1,12 |
Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.
Таблица 2
Динамика биохимических параметров крови у больных клинических групп на фоне терапии
Показатель |
1 группа (n = 31) |
2 группа (n = 29) |
||||
до лечения |
6 нед. |
12 нед. |
до лечения |
6 нед. |
12 нед. |
|
Общий билирубин, мкмоль/л |
23,4 ± 5,97 |
20,9 ± 3,23 |
20,1 ± 3,11 |
20,5 ± 9,04 |
20,2 ± 6,68 |
21 ± 4,59 |
Прямой билирубин, мкмоль/л |
17,1 ± 1,46 |
16,6 ± 1,06 |
15,1 ± 1,11 |
14,7 ± 0,71 |
14,6 ± 0,88 |
14,6 ± 1,44 |
АЛТ, Ед/л |
53,7 ± 9,29 |
42,9 ± 9,61* |
33,2 ± 10,17* |
52,6 ± 22,41 |
44,1 ± 26,76* |
35,6 ± 46,03* |
АСТ, Ед/л |
44,9 ± 7,9 |
40,1 ± 7,52* |
33,4 ± 7,02* |
48,8 ± 1,57 |
38,2 ± 22,37* |
35,5 ± 15,95* |
Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.
Динамика биохимических параметров крови у больных СД 2 типа и жировым гепатозом на фоне терапии отражена в табл. 2.
В динамике лечения у больных 1 и 2 групп отмечалось снижение активности ферментов АЛТ и АСТ по сравнению с исходными значениями. При этом по окончании лечения у пациентов 1 и 2 групп параметры, отражающие функциональное состояние печени и поджелудочной железы, колебались практически в нормальном диапазоне.
У больных 1 и 2 групп при ультразвуковом исследовании печени были выявлены признаки жировой инфильтрации печени: диффузное повышение эхогенности паренхимы на фоне плохой дифференциации сосудов органа, ослабление ультразвукового сигнала в глубоко расположенных отделах органа, гепатомегалия.
Динамика эходенситометрических показателей печени у больных 1 и 2 групп через 12 недель лечения отражена в табл. 3.
В 1 группе изменения эхогенности печени в процессе лечения были более выраженными. У больных 1 группы показатели LA и КплотА через 12 недель терапии достоверно cнизились на 38,3 % (p < 0,05) и 29,2 % (p < 0,05), соответственно. Показатель МА повысился на 33,7 % (p < 0,05). Все остальные параметры (LB, МВ, КплотВ) существенно не изменились. Индекс затухания после лечения снизился на 16,6 % (p < 0,05). У пациентов 2 группы на фоне стандартной терапии показатели LA и КплотА в результате лечения достоверно cнизились на 28,6 % (p < 0,05) и 12 % (p < 0,05) соответственно. При этом МА повысился на 12,2 % (p < 0,05). Индекс затухания после лечения снизился на 11,5 % (p < 0,05).
Таким образом, у больных СД 2 типа и НАЖБП был выявлен более благоприятный эффект на выраженность жировой инфильтрации печени при дополнительном назначении к бигуанидам сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе.
Таблица 3
Динамика эходенситометрических показателей печени у больных клинических групп после лечения
Показатель |
1 группа (n = 31) |
2 группа (n = 29) |
||
до лечения |
12 нед. |
до лечения |
12 нед. |
|
LA |
26,1 ± 0,4 |
16,1 ± 0,4 |
25,5 ± 0,7 |
18,2 ± 0,9 |
MA |
41,3 ± 1,2 |
55,2 ± 0,4 |
42,6 ± 1,0 |
47,8 ± 2,0 |
КплотА |
2,98 ± 0,3 |
2,11 ± 0,4 |
2,74 ± 0,5 |
2,41 ± 0,3 |
LB |
12,8 ± 0,6 |
12,1 ± 0,4 |
12,2 ± 0,4 |
11,8 ± 0,5 |
MB |
27,1 ± 1,5 |
27,5 ± 0,4 |
26,4 ± 1,3 |
27,6 ± 1,2 |
КплотB |
0,95 ± 0,04 |
0,92 ± 0,4 |
0,92 ± 0,05 |
0,90 ± 0,03 |
Изат |
68,1 ± 2,3 |
56,8 ± 0,4 |
70,4 ± 2,1 |
62,3 ± 1,4 |
Примечание. * – достоверные различия по сравнению с исходным уровнем при p < 0,05. Оценка р проведена с использованием парного критерия Вилкоксона.
В заключение необходимо отметить, что применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе у больных СД 2 типа на фоне НАЖБП является новым направлением в диабетологии. Проведенное исследование показало эффективность применения препарата у больных СД 2 типа и НАЖБП. По влиянию на углеводный обмен существенных преимуществ назначения данного лекарственного средства по сравнению со стандартной терапией обнаружить не удалось. Установлено положительное влияние дополнительного назначения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии на синдром инсулинорезистентности периферических тканей, снижение уровня общего холестерина. Кроме того, оптимизация стандартной терапии привела к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени: наблюдались благоприятные паренхиматозные изменения в органе, объективно фиксируемые в процессе динамической эхогепатоденситометрии.
Вывод
Дополнительное назначение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе к стандартной терапии больных СД 2 типа и НАЖБП сопровождается более выраженным снижением индекса инсулинорезистентности периферических тканей, уровня общего холестерина крови, степени жировой инфильтрации печени по результатам динамической эхогепатоденситометрии.
Рецензенты:Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 с основами физиотерапии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону;
Воробьев Б.И., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 2 с основами физиотерапии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.
Библиографическая ссылка
Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Нажева М.И., Демидов И.А. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ПРИМЕНЕНИИ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ БЕТА-СУБЪЕДИНИЦЫ РЕЦЕПТОРА ИНСУЛИНА И АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТАЗЕ, У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-9. С. 1888-1892;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=38447 (дата обращения: 02.04.2025).