Несмотря на преобразования нейрохирургической техники и понимание механизмов прогрессии новообразований, многие нейрохирурги признают, что хирургия в излечении больных достигла своего предела [6]. Об этом свидетельствует и то, что за последние 30 лет средняя выживаемость пролеченных больных с малигнозными глиомами увеличилась лишь на 2–3 месяца [18]. Всё это требует поиска системных методов лечения онкологических процессов, к которым относится иммунотерапия.
Иммунокоррекция подразумевает повышение активности противоопухолевого иммунитета, которая угнетена при хронических идиопатических заболеваниях, как-то: рак и церебральные злокачественные новообразования. Близким к естественному методу активации иммунного статуса является воздействие через регуляторное звено иммунитета – цитокины.
Интерфероны и их виды. Среди многочисленных цитокинов, обладающих контрольно-регуляторными функциями, особое место отводят интерферонам (ИФН). К настоящему времени известно около 20 ИФН, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три класса (α, β, γ), объединенных в два вида: 1-й – α и β, 2-й – γ. Они относятся классу индуцибельных белков и представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20–30 кД [8].
Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, потенцируют лимфокины, ингибируют рост злокачественных клеток. Противовирусное действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации.
Тип 1 составляют ИФН-α, секреция которых осуществляется макрофагами и микрофагами (полиморфно-ядерными лейкоцитами, ПЯЛ) и индуцируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами и ИФН-β, секреция которого осуществляется фибробластами.
Тип 2 включает ИФН-γ, или иммунный, который синтезируется сенсибилизированными лимфоцитами при активации их неспецифическими митогенами.
При индукции ИФН синтезируются оба его типа, которые обладают видотканевой специфичностью. Использование комплекса ИФН заданной специфичности, а не отдельных пептидов, открывает возможность коррекции патологических процессов. Продукция ИФН закодирована в генетическом аппарате клетки и является естественной. Интерферонообразование регулируется 21 парой хромосом. Ген для ИФН-α расположен в 9 хромосоме, а для ИФН-γ в 11 хромосоме [4, 16].
Механизмы и функции интерферонов. Основные механизмы действия ИФН заключаются в следующем: после связывания молекулы ИФН со специфическим рецептором сигнал передается внутрь клетки и потенцирует появление нескольких ферментативных активностей. В результате этого происходит формирование одного из факторов инициации трансляции, что блокирует процессы синтеза белка [19]. С другой стороны, активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных РНК [3]. В совокупности эти процессы приводят к обратимой приостановке синтетических процессов в клетке. Опираясь на такое обобщенное представление о механизмах действия ИФН, возможно объяснить антивирусные и антипролиферативный эффекты ИФН: ингибированием процессов транскрипции и трансляции обусловливается прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или торможение размножения клеток (антипролиферативный эффект).
ИФН – это единая система регуляции функций клеток и межклеточных взаимодействий полипептидными молекулами. В процессе воспаления, иммунного ответа, иммунопатологических состояний ИФН выполняют роль короткодистантных медиаторов межклеточного взаимодествия. Секретирующиеся или экспрессирующиеся ИНФ связываются со специфическими рецепторами на клетках-мишенях и действуют опосредованно с помощью вторичных мессенджеров. В этом ИФН подобны гормонам, оказывая действие на клетку-продуцент (аутокринное действие) и на соседние с ней клетки, а также на отдалённые от нее клетки (эндокринное действие). Такие сложные межклеточные взаимодействия позволяют рассматривать цитокины вообще, а ИФН в частности, как «микроэндокринную систему». В связи с этим ИФН отводят важную роль медиаторов, обеспечивающих связь между нейроэндокринной и иммунной системами [7].
Широко известно противовирусное, антимикробное, антипролиферативное, гормоноподобное, радиопротекторное и иммуномодулирующее действие ИНФ. Среди проявлений иммуномедиаторных свойств ИФН стоит особо выделить:
1. Увеличение числа Fc-рецепторов к Jg G на мембранах макрофагов под действием ИФН, что способствует выполнению таких важных функций, как фагоцитоз и цитотоксичность [12].
2. Воздействуя на активность естественных киллеров – при этом ИФН являются основными модуляторами системы естественной цитотоксичности [13].
3. Усиление экспрессии на поверхности клеток антигенов гистосовместимости 1-го класса под действием ИФН-α и ИФН-β [14].
4. ИФН-α/β является мощным ингибитором Т-супрессоров, а ИФН-γ активирует их и индуцирует синтез растворимого фактора супрессии иммунного ответа [15].
5. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости 2-го класса под действием ИФН-γ приводит к увеличению функциональной активности антигенпрезентирующих клеток, усилению сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксичности моноцитов, повышению секреции лимфокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-2 [10].
Этим перечислением не исчерпываются все функции ИФН. Исследования последних лет открывают новые свойства системы ИФН, напрямую или косвенно связанные с функционированием иммунной системы (регуляция активности трофобластов нейроэндокринные функции, регуляция роста и дифференцировки клеток). Антивирусные свойства в большей степени выражены у ИФН-α и ИФН-β, в то время как иммунорегуляторные и антипролиферативные – у ИФН-γ. Посредством реализации этих свойств и сочетания их с функциями ингибирования основных клеточных репродуктивных процессов достигается высокая эффективность и универсальность ИФН как факторов, обеспечивающих защиту организма от инфекционных агентов, а также при аутоиммунной и неопластической патологии. По значимости система ИФ приближается к системе иммунитета, а по универсальности неспецифичности превосходит ее [18].
Иммуномодулирующие эффекты интерферонов. Иммуномодулирующее действие ИФН реализуется через усиление экспрессии поверхностных антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го и 2-го классов, повышающее эффективность иммунного распознавания измененных клеток; рекрутирование эффекторных клеток путем модулирования процессов их дифференцировки, созревания и пролиферации; активации эффекторных клеток; становление гуморального иммунитета, экспрессию JgG-FcR. ИФН-γ является незаменимым фактором дифференцировки В-клеток. Показано [4, 12], что ИФН-γ резко усиливает эффекторные функции макрофагов, их антимикробную и противоопухолевую активность за счет повышения продукции супероксидных и нитрооксидных радикалов. Усиление иммунного фагоцитоза и антиопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием ИФН-γ связано с усилением экспрессии Fcγ-рецепторов LgG. Очевидно, это участие ИФН-системы в поддержании гомеостаза обусловлено антигенами, подключающими эту систему к активной функциональной деятельности [17].
Практически любой антиген является интерфероногеном, в том числе и аутоантиген. Следовательно, высвобождение ИФН является не только маркером активации макрофагов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и других клеток, но и определяет контрольно-регуляторные межклеточные взаимодействия в связи со значительными изменениями адгезивных свойств мембран клеток и экспрессии рецепторов для медиаторов, что существенно для механизмов формирования патологического процесса, его течения и исхода.
Указанные свойства интерферонов и их физиологическая роль в распознавании чужеродных нуклеиновых кислот в клетках организма обратили внимание исследователей на возможность использования данного механизма клеточного контроля у онкологических больных. Для этого стали использовать естественные индукторы интерферонов, получаемые ранее от доноров, а в настоящее время – методом генной инженерии. Однако более доступными являются синтетические интерфероногены.
Циклоферон – его свойства и применение. Среди индукторов синтеза интерферона (ИСИ) нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат Циклоферон [5]. Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных индукторов синтеза интерферона. После введения препарата высокий уровень синтеза эндогенного интерферона сохраняется на период не менее 48 часов. Использование циклоферона не приводит к его кумуляции в организме, не обладает пирогенным, мутагенным, тератогенным эффектами, не вызывает активации аутоиммунных процессов [11]. К преимуществам использования циклоферона относится: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах и тканях.
Возможные механизмы действия циклоферона следующие: интерферониндуцирующее, иммунокорригирующее, противовоспалительное, противовирусное. Иммунокорригирующее действие препарата связано с нормализацией изменённых показателей Т-лимфоцитов с различной фенотипической направленностью: CD3+, CD4+, CD16+, CD72+. Повышение уровня иммуноглобулинов различных классов. Циклоферон ингибирует индукцию мРНК для IL-4 (противовоспалительные цитокины); индуцирует ФГА-стимулированный иммунный ответ для TNF-α, IL-1, IL-8, IFN-α (провоспалительные цитокины). Циклоферон является индуктором смешанного (Th-1/ Th-2) типа иммунного ответа. Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием. Противовоспалительное действие обусловлено стимуляцией нейтрофилов периферической крови и увеличением их противовоспалительного потенциала. Противовирусное действие циклоферона связано с достоверным снижением репродуктивных возможностей вирусной ДНК и РНК [9].
Учитывая такое комплексное разнонаправленное действие препарата, его использование с целью иммунокоррекции у больных с церебральными опухолями можно рассматривать как патогенетически направленную терапию. Однако, проверка эффективности данного отечественного препарата у больных церебральными новообразованиями до и после комплексного лечения проводилась отдельными авторами и ограничивалась коротким отрезком времени – перед вмешательством или в раннем послеоперационном периоде.
Определение эффективности Циклоферона на разных этапах опухолевого процесса проведено в Кировской клинике у 32 больных с полушарной глиомой головного мозга [2]. У всех пациентов проведено клинико-неврологическое обследование, МРТ головного мозга и иммунограмма, включавшая 26 показателей, на 3-х этапах опухолевого роста – перед операцией, и в послеоперационном периоде при достижении стойкой клинической ремиссии и при рецидивном росте глиомы. Установлено угнетение иммунной системы и признаки иммунной недостаточности на всех этапах опухолевого процесса. Это обосновывало показания к применению иммуномодуляции у обследованных пациентов.
Использование курсового применения Циклоферона оказалось наиболее эффективным в периоде опухолевой ремиссии, что совпадало с отчётливым клиническим улучшением пациентов и их реабилитацией. Сглаживалось астеническое состояние, повышалась активность в быту и социуме. Отмечены позитивные сдвиги в содержании цитокинов, в гуморальном звене иммунитета, повышении синтеза натуральных киллеров при сохранении низких значений компонентов Т-клеточных лимфоцитов. Эти результаты, повышают иммунную защиту и предполагают удлинение срока ремиссии состояния больных, особенно при повторных и пролонгированных курсах циклоферона. Это доказывалось значительным удлинением сроков выживания пациентов с анапластической астроцитомой, в сравнении со среднестатистическими данными [1].
Заключение
Неудовлетворительные результаты хирургического и комплексного (с химио- и лучевой терапией) лечения больных малигнозной глиомой головного мозга и уточнение существования у пациентов иммуносупрессии обусловливают показания к разработке и применению методов иммунотерапии и иммуномодуляции. Одним из рациональных способов активизации иммунной системы у нейроонкологических пациентов является стимуляция иммунной системы через регуляторное звено иммунитета. Наиболее изученным способом иммуномодуляции является применение интерферонов. Апробация интерфероногенов, в частности, препарата Циклоферон, доказала его эффективность в подкреплении клинической ремиссии опухолевого процесса у оперированных больных и удлинении сроков ремиссии пациентов. Это оптимизировало клинико-неврологический статус и ресоциализацию пациентов. В целом повышение стойкости ремиссии предупреждало рецидивный рост глиомы мозга и увеличивало выживание больных после операции в сравнении со средней медианой жизни больных глиомами.
Рецензенты:
Смирнова А.И., д.м.н., профессор, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, профессор кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России, г. Киров;
Кислицын Ю.В., д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России, г. Киров.
Библиографическая ссылка
Мухачева М.В., Бейн Б.Н. РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОМ ИММУНИТЕТЕ У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-7. – С. 1486-1490;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37997 (дата обращения: 20.10.2024).