Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ РАННЕЙ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ОККЛЮЗИИ В ЗОНЕ РЕКОНСТРУКЦИИ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА БРЮШНОЙ АОРТЕ И АРТЕРИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Лазаренко В.А. 1 Парфенов Е.И. 1 Чурносов М.И. 2 Бобровская Е.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»
2 ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Изучена связь между генетическими полиморфизмами наследственных тромбофилий (1691G/A FV, 20210G/A FII, 677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB) и риском развития тромбоза зоны реконструкции после реваскуляризирующих операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей. В исследование вошли 119 мужчин, разделенные на 3 группы (оперированные с тромбозом зоны реконструкции, без тромбоза зоны реконструкции и контрольная группа). В исследуемые выборки включались индивиды русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющие родства между собой. Установлен факт значимого вклада сочетания генетических вариантов 677 T MTHFR, 455 A FGB в повышение риска развития тромботической окклюзии зоны реконструкции при операциях на брюшной аорте и артериях нижних конечностей в первые 6 месяцев послеоперационного периода (OR = 4.0).
гены
наследственные тромбофилии
оперативное лечение
тромбоз
1. Белов Ю.В., Степаненко А.Б. Повторные реконструктивные операции на аорте и магистральных артериях. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство». – 2009. – 176 с.
2. Полянцев А.А. Прогнозирование ранних тромбогеморрагических осложнений после реконструктивных операций на магистральных артериях нижних конечностей / Полянцев А.А., Мозговой П.В., Фролов Д.В., Мунасар А.Д., Щербаков М.В. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2004. – № 11. – С. 68–72.
3. Михайлов И.П. Хирургическое лечение больных с аррозионными кровотечениями после реконструктивных операций на аорте и артериях нижних конечностей / Михайлов И.П., Леменев В.Л. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2004. – № 9. – С. 10–13.
4. Султанян Т.Л. Осложнения после реконструктивных операций на магистральных артериях нижних конечностей и методы их коррекции / Султанян Т.Л., Саркисян А.С., Хачатрян А.М. // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2013. – Т. 19, № 1. – С. 124–128.
5. Favorov А.V. A Gibbs sampler for identification of symmetrically structured, spaced DNA motifs with improved estimation of the signal length / Favorov А.V., Gelfand M.S., Gerasimova A.V., Ravcheev D.A., Mironov A.A., Makeev V.J. // Bioinformatics. – 2005. – Vol. 21. – Р. 2240–2245.
6. Finsterer J. Risk-factor profile in severe, generalized, obliterating vascular disease / Finsterer J., Dossenbach-Glaninger A., Krugluger W., Stöllberger C., Hopmeier P. // South. Med. J., 2004. – Vol. 97(1). – Р. 87–92.
7. Hoppe B. Gene polymorphisms implicated in influencing susceptibility to venous and arterial thromboembolism: frequency distribution in a healthy German population / Hoppe B., Tolou F., Dörner T., Kiesewetter H., Salama A. // Thromb. Haemost., 2006. – Vol. 96(4). – Р. 465–470.
8. Sheweita S.A. Role of genetic changes in the progression of cardiovascular diseases / Sheweita S.A., Baghdadi H., Allam A.R. // Int. J. Biomed. Sci., 2011. – Vol. 7(4). – Р. 238–248.

Количество реконструктивных операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей продолжает находиться на стабильно высоком уровне. Несмотря на достижения современной хирургической техники и фармакотерапии, с каждым годом увеличивается количество повторных реконструктивных оперативных вмешательств. Повторные реконструктивные операции относятся к числу наиболее технически сложных оперативных вмешательств и сопровождаются высокой летальностью и инвалидизацией пациентов [1]. Одной из наиболее частых причин повторных реконструктивных операций являются тромбозы и окклюзии шунтов и зон реконструкций [4]. По данным литературы, частота тромбозов после операций на аорто-бедренном сегменте достигает 9,3 %, а бедренно-подколенно-тибиальном до 12 % [2]. Среди причин ранних послеоперационных тромбозов, возникших в первые 6 месяцев после операции, выделяют хирургические погрешности, несостоятельность дистального русла [3]. Значительную роль в развитии тромботических окклюзий играют нарушения свертывающей системы крови [7]. Увеличение числа облитерирующих сосудистых заболеваний может быть связано с комбинацией различных факторов генетического риска атеросклероза [6; 8]. Этот вопрос до сих пор остается актуальным, так как недостаточно изучен патогенез тромбозов сосудистых реконструкций.

Цель и задачи: изучить влияние генетических полиморфизмов наследственных тромбофилий на риск развития раннего тромбоза у больных после реконструктивных операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей.

Материалы и методы исследования

Исследовано 119 пациентов. Все пациенты мужчины, этнически коренные жители центрального черноземного района РФ. Исследуемая выборка была разделена на 3 группы. В первую группу включены больные, у которых в первые 6 месяцев после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей развилась тромботическая окклюзия зоны реконструкции. Во вторую группу вошли больные, перенесшие реконструктивную операцию на брюшной аорте и артериях нижних конечностей, без признаков тромбоза в зоне реконструкции по истечении 6 мес. Третью (контрольную) группу, составили мужчины без признаков хронических облитерирующих заболеваний аорты и артерий нижних конечностей. Все больные из первой и второй групп в послеоперационном периоде получали двойную дезагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота + клопидогрель), в послеоперационном периоде не было ни геморрагических, ни инфекционных осложнений. Выполнялась инструментальная (ультразвуковое дуплексное сканирование артерий, ангиография) и лабораторная диагностика (клинический анализ крови, биохимический анализ крови с липидным профилем, коагулограмма, исследование крови на маркеры тромбофилии: Д-димер, гомоцистеин, антитромбин III, тест на агрегацию тромбоцитов). Исследование полиморфизма проводили с помощью методов полимеразной цепной реакции с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров с последующим анализом полиморфизма генов по локусам 1691G/A FV, 20210G/A FII, 677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB методом TaqMan зондов с помощью real-time ПЦР. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistiсa 6,0.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты генотипирования данных индивидов по локусам 1691G/A FV, 20210G/A FII, 677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB представлены в таблице.

Исследование распределения генотипов изучаемых полиморфных маркеров наследственных тромбофилий показало, что для всех рассмотренных генетических полиморфизмов эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (p > 0,05).

Уровень аллельного разнообразия по изученным локусам варьировался от Н0 = 0,02 (для локуса 1691G/A FV) до Н0 = 0,46 (для локуса 20210G/A FII) среди больных с ранней тромботической окклюзией зоны реконструкции после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей. Среди больных, перенесших реконструктивную операцию, без развития ранней тромботической окклюзии в зоне реконструкции, этот показатель составил Н0 = 0,48 (для локусов 677 С/T MTHFR и 455 G/A FGB), а в контрольной группе он был равен Н0 = 0,34 (для локусов 677 С/T MTHFR и 455 G/A FGB).

При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов наследственных тромбофилий 1691G/A FV, 20210G/A FII, 677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB в группе больных с ранней тромботической окклюзией зоны реконструкции после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей, в группе больных без тромботической окклюзии зоны реконструкции после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей и в контрольной группе статистически достоверных различий среди вышеперечисленных групп выявлено не было.

Далее мы проанализировали роль комбинаций генетических вариантов исследуемых локусов наследственных тромбофилий в формировании ранней тромботической окклюзии зоны реконструкции после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей. Исследование проведено с помощью программного обеспечения АРSampler [http://sources.redhat.com/cygwin/], использующего метод Монте-Карло марковскими цепями и байесовскую непараметрическую статистику [5].

Следует отметить, что в формировании значимой комбинации генетических вариантов, отличающих группу больных с ранней тромботической окклюзией зоны реконструкции после реконструктивной операции на брюшной аорте и артериях нижних конечностей от контрольной группы участвуют два рассмотренных генетических полиморфизма: 677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB.

Установлена ассоциация сочетания генетических вариантов аллеля 677 T MTHFR и аллеля 455G A FGB с формированием ранней тромботической окклюзии в зоне реконструкции. У 27,27 % больных с ранней тромботической окклюзией зоны реконструкции имеется данное сочетание генетических вариантов, тогда как в контрольной группе оно выявлено у 8,57 % (p = 0,03), а среди больных, перенесших реконструктивную операцию на брюшной аорте и артериях нижних конечностей без развития ранней тромботической окклюзии в зоне реконструкции, данное сочетание генетических вариантов выявлено у 12,50 % (рисунок). Данная комбинация полиморфных вариантов генов наследственных тромбофилий является фактором риска развития ранней тромботической окклюзии у больных, перенесших реконструктивную операцию на брюшной аорте и артериях нижних конечностей (ОR = 4,0; 95 % CI 1,03–15,53).

Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов 1691G/A FV, 677 C/T MTNFR, 20210 G/A FII, 455 G/A FGB в исследуемых группах

Полиморфизм

Аллели, генотипы

Пациенты с тромбозом зоны реконструкции (n = 44)

Пациенты без тромбоза зоны реконструкции (n = 40)

Контрольная группа

(n = 35)

ОR (95 % СI), χ2, p

ОR (95 % СI), χ2, p

ni

 %

ni

 %

ni

 %

1691G/A FV

1691G

87

98,86

80

100

70

100

0,001 (0,55-21,6)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

1691A

1

1,14

0

0

0

0

Infi (0,053-0,054)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

1691 GG

43

97,73

40

100

35

100

0,01 (0,5-21,89)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

1691 GA

1

2,27

0

0

0

0

Infi (0,046-0,047)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

1691 AA

0

0

0

-

0

0

-

-

677 C/T MTHFR

677 T

27

30,68

25

31,25

14

20,0

1,77(0,79-3,97)

χ2 = 1,79; p = 1,18

1,82 (0,81-4,14)

χ2 = 1,91; p = 0,17

677 C

61

69,32

55

68,75

56

80,0

0,56(0,25-1,26)

χ2 = 1,79; p = 1,18

0,55 (0,24-1,24)

χ2 = 1,91; p = 0,17

677 TT

4

9,10

3

7,5

1

2,86

3,40(0,33-82,41)

χ2 = 0,44; p = 0,5

2,76 (0,23-71,22)

χ2 = 0,14; p = 0,71

677 CT

19

43,18

19

47,5

12

34,28

1,45(0,53-4,05)

χ2 = 0,33; p = 0,52

1,73 (0,62-4,92)

χ2 = 0,85; p = 0,36

677 CC

21

47,72

18

45,0

22

62,86

0,54 (0,19-1,47)

χ2 = 1,24; p = 0,26

0,48 (1,17-1,35)

χ2 = 1,73; p = 0,19

20210 G/A FII

20210 G

86

97,73

80

100

70

100

0,001 (0,55-21,6)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01;p = 1,01

20210 A

2

2,27

0

0

0

0

Infi (0,053-0,054)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

20210 GG

42

95,45

40

100

35

100

0,01 (0,55-5,23)

χ2 = 0,01; p = 1,01

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

20210 GA

2

4,55

0

0

0

0

Infi (0,046-0,047)

χ2 = 0,31; p = 0,58

-

χ2 = 0,01; p = 1,01

20210 AA

0

-

0

-

0

-

-

-

455 G/A FGB

455 G

66

75,0

23

73,08

56

80,0

0,75 (0,33-1,71)

χ2 = 0,31; p = 0,58

0,62 (0,27-1,41)

χ2 = 1,10; p = 0,29

455 A

22

25,0

57

26,92

14

20,0

1,33 (0,58-3,03)

χ2 = 0,31; p = 0,58

1,62 (0,71-3,70)

χ2 = 1,10; p = 0,29

455 GG

24

54,55

19

47,50

22

62,86

1,71 (0,26-1,93)

χ2 = 0,27; p = 0,61

0,54 (0,19-1,49)

χ2 = 1,21; p = 0,27

455 GA

18

40,90

19

47,50

12

34,28

1,32 (0,48-3,69)

χ2 = 0,13; p = 0,71

1,73 (0,62-4,91)

χ2 = 0,85; p = 0,36

455 AA

2

4,55

2

5,0

1

2,86

1,61 (0,11-46,69)

χ2 = 0,01; p = 1,01

1,73 (0,12-50,25)

χ2 = 0,01; p = 1,01

laz1.wmf

Частота сочетания генетических вариантов 677 T MTHFR и 455 A FGB среди исследуемых групп

Выводы

Выявлен значимый вклад комбинации полиморфных вариантов наследственных тромбофилий (677 С/T MTHFR, 455 G/A FGB) в формирование ранней тромботической окклюзии зоны реконструкции при операциях на брюшной аорте и артериях нижних конечностей. Сочетание генетических вариантов 677 T MTHFR, 455 A FGB значительно повышает (OR = 4,0) риск развития ранней тромботической окклюзии зоны реконструкции при операциях на брюшной аорте и артериях нижних конечностей.

Рецензенты:

Сорокина И.Н., д.б.н., доцент, доцент кафедры медико-биологических дисциплин, ФГАОУ ВПО «Белгородский национальный исследовательский университет», медицинский институт, факультет лечебного дела и педиатрии, г. Белгород;

Полоников А.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Курск.


Библиографическая ссылка

Лазаренко В.А., Парфенов Е.И., Чурносов М.И., Бобровская Е.А. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ РАННЕЙ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ОККЛЮЗИИ В ЗОНЕ РЕКОНСТРУКЦИИ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА БРЮШНОЙ АОРТЕ И АРТЕРИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-6. – С. 1178-1181;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37737 (дата обращения: 21.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074