Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Семина И.И. 1 Байчурина А.З. 1 Шиловская Е.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

У крыс, перенесших острую перинатальную гипоксию, при достижении 2 мес были отмечены мнемотропные нарушения на модели условной реакции пассивного избегания, развитие депрессивноподобного состояния на модели «поведенческое отчаяние», повышение активности МАО Б в головном мозге. Введение препарата КАПАХ (2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацетогидразид) в дозе 10 мг/кг подкожно в раннем постнатальном периоде (с 8 по 12 дни жизни) в течение 2 недель предупреждало развитие этих нарушений, исследуемые показатели у них не отличались от таковых у интактных животных. Мнемотропное действие КАПАХ сходно с эффектом лиганда нейрокининовых NK1 рецепторов субстанции Р. Учитывая наличие аффинности у КАПАХ к нейрокининовым рецепторам, высказано предположение, что мнемотропный эффект КАПАХ, как и субстанции Р, реализуется через нейрокининовые NK1 рецепторы. В механизме предупреждения развития депрессивноподобного состояния препаратом КАПАХ играет роль способность угнетать активность фермента МАО Б.

Статья в формате PDF

280 KB

перинатальная гипоксия

мнемотропное действие

депрессивноподобное состояние

«поведенческое отчаяние»

условная реакция пассивного избегания

субстанция Р

КАПАХ

фермент МАО Б

1. Балаклеевский А.И. Колориметрический способ определения активности моноаминоксидазы в сыворотке крови // Лабораторное дело. 1976. – № 3. – С.24.

2. Возможность реализации эффектов КАПАХ и субстанции Р через нейрокининовые рецепторы / Семина И.И., Бухараева Э. А., Шиловская Е.В. Байчурина А.З., Гараев Р.С. // Бюлл. экспер. биол. – 2003. – Т.134, № 9. – C. 311–314.

3. Майзелис М.Я., Заблудовский А.Л., Шихов С.Н. О некоторых нейрохимических механизмах развития церебральных дизонтогений // Журн. невропатол. и психиатр. – 1983. – Т. 83, № 3. – С. 394–397.

4. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот / Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Тихонова Н.А., Байчурина А.З., Павлов В.А., Гараев Р.С. // Хим. фарм. журнал. – 2002. – Т.36, № 4. – С. 3-6.

5. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов-неантихолинестеразных фосфорорганических соединений / Семина И.И., Тихонова Н.А., Байчурина А.З., Тарасова Р.И., Павлов В.А., Гараев Р.С., Шиловская Е.В. // Вестник РАМН. – 1999. – № 3 – С. 32–36.

6. Семенова Т.П., Козловская М.М., Медвинская Н.И. Восстановление с помощью гептапептида (синтетический дериват тафцина) когнитивных функций, нарушенных антенатальной гипоксией // Бюлл. экспер. биол. и медицины. – 1998. – Т. 125, № 3. – С. 289–292.

7. Трофимов С.С., Островская Р.У., Смольникова Н.М. Натрия оксибутират нормализует функции центральной нервной системы у потомства крыс, подвергнутых гипобарической гипоксии во время беременности // Экспер. и клин. фармакол. – 1993. – Т. 56, № 6. – С. 8–11.

8. Cervo L., Griguna G., Samanin R. The role of the mesolimbic dopaminergic system in the desipramine effect in the forced swimming test // Eur. J. Pharmacol. – 1990. – Vol. 178, № 1. – P. 129–133.

9. Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants // Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther. – 1977. – Vol. 229, № 2. – P. 327–336.

10. Rossetti Zvani L., Lai M., Hmaidan J. Depletion of mesolimbic dopamine during behavioral despair: partial reversal by chronic imipramine // Eur. J. Pharmacol. – 1993. – Vol. 24, № 3. – P. 313–315.

Проведенными ранее исследованиями было установлено, что препарат КАПАХ (2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацетогидразид) улучшает обучение и память, проявляет нейропротективное и антидепрессивное действие на различных моделях психопатологических состояний у животных [5]. Было также показано, что КАПАХ обладает аффинностью к нейрокининовым NK1 рецепторам и проявляет сходство с эффектами лиганда нейрокининовых NK1 рецепторов субстанции Р (СР) в нервно-мышечном синапсе и центральной нервной системе (ЦНС) [2]. Нейрокининовые NK1 рецепторы играют важную роль в процессах нейрональной пластичности, а субстанция Р, модулируя высвобождение первичных медиаторов путем воздействия через эти рецепторы, влияет на этапы формирования и консолидации памяти.

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение влияния препарата КАПАХ и СР на развитие поведенческих нарушений у крыс, перенесших перинатальную гипоксию, и выяснение некоторых механизмов реализации этих эффектов.

Материалы и методы исследования

Острую перинатальную гипоксию моделировали согласно М.Я. Майзелису и соавт. [3]. Для этого 8 самок на 15-й день беременности помещали на 2 часа в барокамеру с разряжением воздуха, соответствующим высоте 8500 м. Крысята, матери которых были подвержены воздействию гипоксии, были разделены на 4 опытные группы по 10 животных: с 8 по 20 день жизни крысятам 1-й группы вводили КАПАХ в дозе 10 мг/кг подкожно; 2-й группы – СР в дозе 50 нМ/кг внутрибрюшинно, а 3-й группы – изотонический раствор натрия хлорида. Контрольным животным, матери которых не подвергались гипоксии (4-я группа), также вводили соответствующие объемы изотонического раствора на тех же сроках. В 2-месячном (половозрелом) возрасте у животных оценивали процессы памяти и обучения на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) и наличие депрессивноподобного состояния на модели «поведенческое отчаяние» [8]. Выработку УРПИ осуществляли в экспериментальной камере, состоящей из 2-х отсеков: светлого и темного, снабженного электродным полом. В первый день опыта животное при заходе в темный отсек получало электроболевое раздражение лап силой тока 0,6 мА. Во второй день в течение 3-х минут регистрировали латентный период захода крысы в темный отсек. Согласно методике «поведенческое отчаяние» в первый день эксперимента крыс помещали в стеклянный сосуд с уровнем воды 15 см, t = 21 °С на 15 минут. Во второй день в течение 5 минут оценивали общую длительность периодов неподвижности в сосуде.

Активность МАО Б в гомогенате головного мозга крыс определяли по методу Балаклеевского [1] через 24 часа после моделирования «поведенческого отчаяния».

Результаты экспериментов обработаны статистически с вычислением t-критерия Стъюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

У животных, перенесших перинатальную гипоксию, в половозрелом возрасте отмечалось снижение способности к обучению в условиях УРПИ, что проявлялось в укорочении латентного периода захода в темный отсек камеры (в 1,6 раза, р < 0,05) на 2 день тестирования. Эти результаты согласуются с литературными данными [4]. Нами было также установлено, что у животных, подвергнутых перинатальному воздействию гипоксии, в половозрелом возрасте развивалось выраженное депрессивноподобное состояние: на модели «поведенческое отчаяние» длительность периодов неподвижности была в 1,5 раза больше (p < 0,05), чем у животных контрольной группы (табл. 1).

Применение в раннем постнатальном периоде препарата КАПАХ, так же, как и субстанции Р, предупреждало развитие отдаленных последствий перинатальной гипоксии на обучение и память. Так, длительность латентного периода захода в темный отсек камеры в условиях УРПИ на второй день тестирования у потомства крыс, которым вводили исследуемые препараты, не отличалась от показателей контрольных животных (табл. 1).

При анализе результатов исследования эффектов постнатального введения субстанции Р и КАПАХ на модели «поведенческое отчаяние» были выявлены их различия. Применение КАПАХ приводило к значительному укорочению периодов «замирания» крыс до показателей интактных животных, что обусловлено, вероятно, наличием в спектре психотропного действия КАПАХ антидепрессивной активности [10]. Применение субстанции Р не предупреждало развитие депрессивноподобного состояния у потомства.

С целью выявления возможных механизмов, которые могут иметь значение в развитии депрессивноподобного состояния и профилактическом эффекте КАПАХ на этой модели, нами была изучена активность фермента МАО-Б в коре головного мозга у крыс, подвергнутых перинатальной гипоксии. Наш выбор в пользу именного этого показателя обусловлен следующими доводами.

Таблица 1

Влияние постнатального применения КАПАХ и субстанции Р на воспроизведение УРПИ и длительность периодов неподвижности на модели «поведенческое отчаяние» у крыс, подвергшихся воздействию перинатальной гипоксии

Примечания:

* – разница достоверна по отношению к контролю при р < 0,05;

** – разница достоверна по отношению к группе подвергнутых воздействию перинатальной гипоксии при р < 0,05.

Во-первых, у животных, подвергнутых воздействию перинатальной гипоксии, снижено содержание моноаминов в коре головного мозга, и это коррелирует с нарушениями психоэмоционального статуса [6]. Во-вторых, в развитии депрессивноподобного состояния у животных на данной модели основное значение имеет дефицит дофаминергической передачи [7, 9], а МАО Б принимает активное участие в окислительном дезаминировании дофамина. И, наконец, ранее нами было показано, что КАПАХ обладает МАО Б ингибирующей активностью, что является одним из механизмов реализации его антидепрессивного действия [10].

Таблица 2

Влияние КАПАХ на активность МАО Б мозга у крыс, подвергнутых перинатальной гипобарической гипоксии

Примечания:

* – разница достоверна при р < 0,05 относительно контрольной группы;

** – разница достоверна при р < 0,05 относительно группы с перинатальной гипоксией.

Результаты наших экспериментов выявили повышение активности фермента в коре головного мозга крыс, подвергшихся воздействию перинатальной гипоксии, на 10,8 % (р < 0,05) по сравнению с контрольными животными (табл. 2). У крыс, которым в постнатальном периоде вводили КАПАХ, активность МАО Б не отличалась от таковой у животных контрольной группы.

Заключение

Таким образом, на основании проведенного исследования можно предположить, что у животных, перенесших перинатальную гипоксию, мнемотропные эффекты КАПАХ, как и субстанции Р, реализуются через нейрокининовые NK1 рецепторы. Способность же препарата КАПАХ предупреждать развитие депрессивноподобного состояния у этих животных связана отчасти с его способностью ингибировать фермент МАО Б.

Валеева И.Х., д.б.н., старший научный сотрудник, ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава России, г. Казань;

Залялютдинова Л.Н., д.м.н., профессор кафедры фармакологии, ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава России, г. Казань.

Работа поступила в редакцию 12.02.2015.

Библиографическая ссылка