Поиск новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов всегда остается приоритетной задачей для фармацевтической науки. Данная проблема решается либо на базе природных соединений, либо с помощью целенаправленного синтеза структур с заданной активностью. Возможности тонкого органического синтеза практически безграничны.

Многообразие и репрезентативность соединений дает возможность осуществлять целенаправленный отбор тех структур, которые обладают необходимым фармакологическим эффектом с минимальным побочным действием. Вместе с тем использование современных компьютерных технологий позволяет осуществлять прогноз как целевых структур, так и их вероятный фармакологический эффект и тем самым снизить затраты исследований.

Известно, что молекулярное моделирование с успехом используется, например, для поиска ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, аминотиазольных ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK2), поиска улучшенных аналогов антибиотика пиранмицина, а также выяснения механизма антималярийной активности артемизина [5–7].

Что касается лекарственных препаратов, то для молекулярного моделирования наиболее рационально использовать соединения, близкие по структуре к эндогенным веществам и которые ранее уже прошли фармакологическую апробацию. Накоплен значительный опыт по разнообразным путям синтеза производных хиназолин-4-онов. Целесообразность исследований в этой области, очевидно, является логическим продолжением ранее выполненных химических и фармакологических работ, поскольку этот класс соединений характеризуется широким спектром биологической активности [1–4].

Целью нашего исследования является обоснование и целенаправленный поиск гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-онов.

Материалы и методы исследования

Для целенаправленного синтеза гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-онов по разработанной нами методике предварительно использован логико-структурный подход, в сочетании комплексом компьютерных программ направленных на выявление возможной биологической активности, а также нами разработана методика синтеза данного класса соединений. В качестве исходных реагентов использовали амид антраниловой кислоты и различные гетероциклические альдегиды. Полученные новые целевые соединения анализировали методом ТСХ и определяли температуру плавления, а структуры полученных соединений устанавливали при помощи УФ-, ИК- и ЯМР ¹H-спектроскопии.

Результаты исследования и их обсуждение

С использованием синтетической базы данных Reaxys и на основании логико-структурного подхода из массива 200 соединений нами были отобраны 7 наиболее перспективных гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-она. Фармакологическая активность данных виртуальных структур была проанализирована с помощью программы PASS, что позволило выявить возможные виды активности (табл. 1).

Таблица 1

Данные по прогнозу биологической активности гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-она компьютерной программой PASS, значения Pa в % характеризуют проявление вероятной активности

Как видно из представленных данных, анализируемые соединения в целом характеризуются низкой анксиолитической и нейропротекторной активностью. Соединение 5 является лидером возможного анксиолитического эффекта. Высокими значениями ноотропной, антидепрессантной, противопаркинсонной активности характеризуются все прогнозируемые соединения представленного ряда. Большинство из них характеризуется выраженной противовоспалительной, что наиболее выражено у 1, 3, 4, 6 и 7, противоаллергенной (наибольшая степень вероятности для веществ 3–7) и обезболивающей (высокие значения у 5) активностью.

Следует отметить, что данные, полученные по программе PASS, могут служить лишь ориентировочной характеристикой при отборе перспективных молекул и помогают провести первичную выборку вероятных лидеров.

Осуществляя синтез прогнозируемых структур, мы в качестве растворителя и катализатора реакции использовали ледяную уксусную кислоту. Как известно, ядро фурана характеризуется ацидофобностью, в связи с чем реакционную смесь не следует подвергать чрезмерному нагреванию. Общая методика получения гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-она заключалась во взаимодействии исходного амида антраниловой кислоты (0,01 моль) и соответствующего альдегида (0,01 моль) в 5 мл ледяной уксусной кислоты с кратковременным нагреванием при 100 °C в течение 2–10 мин, в зависимости от структуры альдегида.

Целевой продукт осаждали водой, отделяли и кристаллизовали из этанола.

В табл. 3 представлены некоторые физико-химические параметры синтезированных нами гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-она.

Таблица 2

Некоторые физико-химические свойства C-гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-она

Как известно, на протекание реакции циклоконденсации существенное влияние оказывает частичный отрицательный заряд на атоме кислорода, а частичный положительный заряд на атоме азота неизменен. Чем больше δ– на атоме кислорода альдегидной группы и больше δ+ на атоме азота, тем легче протекает реакция. Исходя из этого был осуществлен расчет распределения зарядов на альдегидной группе полуэмпирическим методом (AM1) при помощи программы HyperChem версия 8.0, табл. 3.

Таблица 3

Заряды на альдегидной группе

Мы сочли целесообразным изучить эти закономерности и выявить взаимосвязь между практическим выходом целевого продукта и частичным отрицательным зарядом на атоме кислорода альдегидной группы. Рис. 1 и 2 наглядно отражают данную зависимость.

Рис. 1. Выходы целевых соединений в %

Рис. 2. Частичный отрицательный заряд на атоме кислорода альдегидной группы исходных альдегидов

Сопоставляя между собой данные двух графиков и проводя корреляцию между ними, можно сделать вывод о том, что имеет место зависимость между частичным отрицательным зарядом на атоме кислорода и выходом целевых соединений и это подтверждается для соединений 1, 2, 3, 4. Снижение выходов для соединений 5–7 можно объяснить вызванными из-за присутствия в молекулах исходных альдегидов, фенильных, бензильных заместителей.

Во втором сообщении нами будут приведены данные расчетов сродства лигандов к исследуемым рецепторам и представлены данные скрининговых фармакологических исследований прогнозируемых видов фармакологической активности.

Выводы

1. Осуществлен компьютерный прогноз гетерилпроизводных 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-онов.
2. Получены 6 новых соединений, структуры которых доказаны современными физико-химическими методами.
3. Выявлена взаимосвязь между частичным отрицательным зарядом на атоме кислорода альдегидной группы исходных альдегидов и выходами целевых соединений.

Рецензенты:

Оганесян Э.Т., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск;

Кодониди И.П., д.фарм.н., доцент кафедры органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск.

Работа поступила в редакцию 23.07.2014.