Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Нестеренко О.В. 1 Бородулин В.Б. 1 Горемыкин В.И. 1 Елизарова С.Ю. 1 Сидорович О.В. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России

Авторами представлен обзор современной литературы, посвященной патологическому влиянию гипергомоцистеинемии на функцию почек и патогенез прогрессирования пиелонефрита. Классические факторы риска развития фиброзной рубцовой ткани не могут полностью объяснить различия в скорости их формирования и частоте рецидивов у различных больных. Одним из важных патогенетических звеньев является оксидативный стресс. Прослежена генетическая предрасположенность к повышенному уровню гомоцистеина в крови, механизм его патогенного воздействия, а именно влияние на сосудистую стенку, тромбоцитарное звено гемостаза, оксидативный стресс, липидный обмен, ремоделирование стенок клубочковых сосудов и канальцев. Показана роль гипергомоцистеинемии в патогенезе формирования рубцово-склеротических изменений при хронических тубулоинтерстициальных поражениях почек. Высказано предположение о возможной модификации гипергомоцистеинемии как фактора прогрессирования хронической болезни почек.

Статья в формате PDF

280 KB

гомоцистеин

пиелонефрит

хроническая болезнь почек

1. Вялкова A.A. Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в педиатрической нефрологии // Педиатрия. – 2008. – № 87(3). – С. 129–131.

2. Добронравов В.А., Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия – фактор риска сердечно-сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции // Нефрология. – 2004. – № 8(2). – С. 44–49.

3. Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога // Нефрология. – 2006. – № 10(2). – С. 20–24.

4. Игнатова М.С. Детская нефрология: руководство для врачей.– М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011.

5. Протопопов А.А., НестеренкоО.В. , Бородулин, В.Б. ШевченкоО.В. Гипергомоцистеинемия как предиктор прогрессирования хронического пиелонефрита // Клиническая нефрология. – 2013. – № 6. – С. 33–36.

6. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., Каюков И.Г., Бобкова И.Н., Швецов М.Ю., Цыгин А.Н., Шутов А.М. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Клиническая нефрология. – 2012. – № 4. – С. 4–26.

7. Тугушева Ф.А. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. – 2009. – № 13(3). – С. 15–24.

8. Ciaccio M., Bivona G., Bellia C. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction // Therap. and Clin. Risk Manag. – 2008. – № 4. – Р. 219–224.

9. Coen van Guldener. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2006. – № 21(5). – С. 1161–1166.

10. Daly S., Cotter A., Molloy A.E., Scott J. Homocysteine and folic acid: implications for pregnancy // Semin. Vasc. Med. – 2005. – № 5. – Р. 190–200.

11. Friedman A.N., Bostom A.G., Selhub J. et al. The kidney and homocysteine metabolism // J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – № 12. – Р. 2181–2189.

12. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta–analysis // JAMA. – 2002. – № 288. – Р. 2015–2022.

13. Johnson J.R., Roberts P.L., Shtamm W.E. With fimbriae and other virulence factors in Escherichia coli urosepsis: association with patient characteristics // J Inf Dis. – 1987. – № 156. – Р. 225. – 229.

14. Kraus J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine beta–synthase deficiency. Eur // J. Pediatr. – 1998. – № 157. – Р. 50–53.

15. Lentz S.R., Haynes W.G. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? // Clev. Clin. J. Med. – 2004. – № 71. – Р. 729–734.

16. Ragnarsdóttir B., Svanborg C. Susceptibility to acute pyelonephritis or asymptomatic bacteriuria: host-pathogen interactions with urinary tract infections // Pediatr Nephrol. DOI. – 2012. – 10.1007/s00467-011-2089-1.

17. Szegedi S.S., Castro C.C., Koutmos M., Garrow T.A. Betaine–homocysteine s–methyltransferase–2 is an s–methylmethionine–homocysteine methyltransferase // J. Biol. Chem. – 2008. – № 283. – Р. 8939–8945.

В современной медицине проблема хронического пиелонефрита занимает одну из ведущих позиций вследствие тенденции к росту распространенности, высокой частоте латентных и субклинических форм, склонности к прогрессированию и рецидивированию. У пациентов с вторичным пиелонефритом сохраняется высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП) с формированием хронической почечной недостаточности (ХПН) и снижением качества жизни уже в детском возрасте [4]. Значительно возросла доля маломанифестных и латентных форм течения ренальной инфекции, протекающей на фоне врожденных аномалий ОМС, дисметаболической нефропатии, что требует индивидуальных подходов к диагностике и ведению таких больных [1].

Особое место в патогенезе развития нефропатий придается нарушению функции сосудистого эндотелия. Предполагается, что дисфункция эндотелия может являться следствием заболевания, а не его причиной и выражаться в ремоделировании кровеносных сосудов в процессе хронического воспаления. Изменения в артериальном русле почки воспалительного, спастического, склеротического характера приводят к уменьшению притока артериальной крови к нефрону и возникновению тубулоинтерстициальных изменений, гиалинозу и фиброзу интерстиции, дистрофии канальцев.

В настоящее время еще не до конца выяснены механизмы, приводящие к почечному воспалению и тубулоинтерстициальному фиброзу, которые могут быть следствием ИМВП. Однако, несомненно, в первую очередь, это доступ бактерий к почечной лоханке. Этому способствует пузырно-мочеточниковый рефлюкс у маленьких детей, наличие нейрогенного мочевого пузыря у старших и функциональные и органические обструкции в любом возрасте. Адгезия бактериального агента на уротелии обеспечивается с помощью факторов вирулентности бактерий и прежде всего среди них Р-фимбрий уропатогенной кишечной палочки. Это вызывает внутриклеточную передачу сигнала через Toll-подобные рецепторы 4 в уротелиальных клеточных мембранах, которые, в свою очередь, приводят к выбросу медиаторов воспаления, таких как факторы комплемента, цитокины и молекулы адгезии. В результате происходит как бактериальное, так и тубулоинтерстициальное воспаление, которое может либо быть подавленным либо разрешиться фиброзом. Классические факторы риска развития фиброзной рубцовой ткани не могут полностью объяснить различия в скорости их формирования и частоте рецидивов у различных больных. Вследствие этого интенсивно продолжается поиск других причин развития рубцовой ткани в паренхиме почек [13].

У здоровых детей мочевой тракт свободен от бактерий и лишь в дистальных отделах уретры могут присутствовать единичные колонии дифтероидов и стрептококков. Стерильность мочи обеспечивается неизмененной уродинамикой, бактерицидной активностью мочи и уротелия, достаточным уровнем секреции Ig А, Тамм-Хорсфолла протеина, низкомолекулярных олигосахаридов. [16] Однако при формировании в организме источника уропатогенных микроорганизмов и преодолении иммуно-биологических барьеров организма хозяина возникает миграция уропатогенов в органы мочевой системы. Далее происходит адгезия и колонизация уропатогенами органов мочевой системы. Вследствие стандартной местной воспалительной реакции развивается спазм сосудов микроциркуляции, ведущий к местной гипоксии и развитию воспалительного и оксидативного стресса. Оксидативный (окислительный) стресс (ОСТР) – это повреждение тканей в результате избыточного образования окислительных компонентов и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты. ОСТР является важным патогенетическим звеном многих патологических состояний и болезней, в том числе ХБП. [7] Исследования последних лет говорят о важной роли генетической предрасположенности к развитию микробно-воспалительного процесса в почках и интенсивности изменений на фоне оксидативного стресса. Можно предполагать, что медленное нарастание активности противовоспалительных цитокинов является особенностью реактивности больного ребенка и может проявить себя в дальнейшей жизни повторными воспалительными заболеваниями и формированием рубцовой ткани (Игнатова М.С., 2012).

Почка в результате нарушения своих разнообразных функций может активно вмешиваться в процессы формирования и модификации как традиционных, так и иных предикторов сосудистого повреждения – хронического воспаления, хронического оксидативного стресса, анемии, альбуминурии, фосфорно-кальциевого метаболизма. В современной классификации ХБП отдельной строкой были выделены факторы риска развития и прогрессирования хронической почечной патологии, среди которых установлены так называемые потенциально модифицируемые и немодифицируемые [6]. К новым до сих пор мало изученным модифицируемым факторам относится гипергомоцистеинемия (ГГЦ), являющаяся результатом нарушений обмена гомоцистеина (ГЦ) – серосодержащей аминокислоты. На сегодняшний день достоверно известно, что повышенное содержание гомоцистеина в крови является причиной возникновения повреждений в тканях [9]. Распространенность ГГЦ у пациентов с ХБП в несколько раз превышает общепопуляционную уже при начальной дисфункции почек, а концентрация ГЦ может достигать очень высокого уровня у лиц с выраженными нарушениями функционального состояния органа, в особенности у больных, получающих заместительную почечную терапию (Добронравов В.А. и др., 2006). В то же время проведены научные исследования, посвященные изучению роли ГЦ как нефротоксического фактора, доказана связь ГГЦ с развитием микроальбуминурии (Robinson K. et. al., 1998). Особенно важно, что ГГЦ является изменяемым (модифицируемым) фактором риска: уровень ГЦ поддается медикаментозной коррекции.

В норме уровень гомоцистеина плазмы крови составляет 5–15 мкмоль/л. В течение жизни средний уровень увеличивается на 3–5 мкмоль/л. К настоящему времени описано много факторов, влияющих на концентрацию гомоцистеина в крови. Основные причины – изменение активности ферментов, обеспечивающих метаболические процессы, а также снижение функциональной способности почек, что способствует нарушению выведения гомоцистеина из организма с мочой [3]. Снижение активности ферментов по большей части обусловлено наследственными дефектами – ферментопатиями. Наиболее частой ферментопатией, приводящей к повышению концентрации гомоцистеина в крови, является точковая мутация гена метилентетра-гидрофолатредуктазы. Данная мутация приводит к образованию термолабильного варианта фермента, обладающего вдвое сниженной активностью по сравнению с нормальным типом [11, 17]. Пищевым факторам отводится значимая роль в развитии гипергомоцистеинемии. Диета с низким содержанием фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 может приводить к блокаде соответствующих метаболических путей. До 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком одного или более вышеназванных веществ [10]. Наибольшее значение среди витаминов, принимающих участие в обменных процессах, принадлежит фолиевой кислоте. Фолат является непосредственным донором метильных групп для превращения гомоцистеина в метионин. Витамины В6 и В12, напротив, не расходуются в процессе метаболизма, а функционируют лишь в качестве кофакторов. Среди факторов, располагающих к гипергомоцистеинемии, следует отметить употребление наркотиков, а также психоэмоциональные нагрузки [2]. Повышение уровня гомоцистеина обнаружено у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни.

Гомоцистеин, благодаря наличию в своем составе SH-группы, обладает прооксидантной активностью: при высоком уровне гомоцистеина в крови он подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы [15]. Образовавшиеся в процессе окисления гомоцистеина анион О– и гидроксильный ион ОН– инициируют перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению эндотелиальных клеток и образованию окисленных липопротеидов плазмы крови [8]. Окислительная модификация липопротеидов низкой плотности способствует образованию пенистых клеток, что, в свою очередь, стимулирует оксидативный стресс. Гомоцистеин также нарушает нормальную продукцию NO эндотелиальными клетками, понижает биодоступность NO, так как уменьшается синтез последнего. Усиление перекисного окисления липидов с участием гомоцистеина приводит как к уменьшению продукции NO ферментом NO-синтазой, так и к прямой деградации NO [12]. Нарушение тонкого баланса системы оксида азота, в первую очередь из-за развития оксидативного стресса, усиливает дисфункцию эндотелия. Кроме того, гомоцистеин снижает экспрессию глутатион-пероксидазы в эндотелиальных клетках [14], что также усиливает перекисное окисление липидов активными формами кислорода, выделяемыми при окислении. В исследованиях на животных было продемонстрировано усиление гиперплазии неоинтимы после повреждения сосуда на фоне гипергомоцистеинемии.

Известно, что почки играют существенную роль в метаболизме гомоцистеина. Более чем 99,5 % гомоцистеина реабсорбируется и подвергается превращению в клетках канальцев главным образом по пути транссульфирования или, в меньшей степени, по пути реметилирования. Вероятно, что при повышенном содержании гомоцистеина в организме независимо от его причин почечные канальцы будут одними из первых испытывать на себе все неблагоприятные эффекты.

Таким образом, гипергомоцистеинемия является ключевым фактором для запуска многих патогенетических механизмов. К ним относится способность гомоцистеина в повышенной концентрации оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов, стимулировать накопление коллагена и рост гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, нарушать соотношение между факторами вазодилатации и вазоконстрикции, а также вызывать нарушения в системе свертывания крови. Следствием этого являются повреждения гломерулярного и канальцевого аппарата и интерстициальной ткани, создаются условия для прогрессирования нефропатий. Поэтому в настоящее время гипергомоцистеинемию можно рассматривать в качестве фактора риска и фактора прогрессирования патологии почек, в том числе хронического пиелонефрита с исходом в образование рубцовой ткани. Это вызывает необходимость дальнейшего изучения проблемы гипергомоцистеинемии и поиска путей ее коррекции [5].

Рецензенты:

Горемыкин И.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детской хирургии, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;

Эйберман А.С., д.м.н., профессор кафедры госпитальной, поликлинической педиатрии и неонатологии, ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 18.04.2014.

Библиографическая ссылка