Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Ахушкова Л.М. 1 Булах Н.А. 1 Москаленко Н.П. 1 Сухарев А.Е. 1 Николаев А.А. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России

С-реактивный протеин (СРП) является крупным пентамером с мол. массой от 1100 до 1400 kD, способствует активации естественных киллеров, Т-лимфоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, участвует в реакциях преципитации, агглютинации, набухания бактерицидной капсулы, фагоцитоза и связывания комплемента. В норме в сыворотке крови СРП определяется в пределах от 0 до 10 мг/л. Воспаление или острое повреждение тканей приводит к тысячекратному увеличению концентрации СРП. Содержание СРП в сыворотке крови женщин с беременностью, осложнённой поздним токсикозом, в 3–10 раз выше, чем в контрольной группе женщин с нормально развивающейся беременностью, соответственно, 70–220 и 20 мг/л. Способность СРП связывать ацетилхолин может способствовать развитию гипертензии при эклампсии, а блокирование фактора агрегации тромбоцитов предполагает наличие у этого острофазового белка антикоагулянтной функции. В обзоре приводятся данные о других свойствах СРП.

Статья в формате PDF

315 KB

С-реактивный протеин

беременность

преэклампсия

1. Антошина Н.Л., Михалевич С.И., Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза // Медицинские новости. – 2005. – № 3. – С. 23–28.

2. Гудинская Н.И., Николаев А.А., Бойко О.В., Кондрашова Ю.В., Журихин А.В. Иммунохимические маркеры патологических состояний //Российский иммунологический журнал. –2008. – том 2. № 2. – С. 287–289.

3. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности // Вестник интенсивной терапии. – 1999. – № 2. – С. 8–13.

4. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. – СПб.: Наука, 2001. – 423 с.

5. Николаев А.А., Ахушкова Л.М. Исследование щелочной фосфатазы в ткани плаценты при гестозах // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 12. – С. 167–171.

6. Петрунина Ю.А., Туменова С.К. Сравнение двух иммунохимических методов определения С-реактивного белка в акушерской клинике // Лабораторное дело. – 1983. – № 7. – С. 51–57.

7. Сухарев А.Е., Вайчулис Ю.В., Асфандияров Р.И., Панченко Л.Ф. и др // Плацентарная щелочная фосфатаза и острофазовые белки в клинико-лабораторной оценке факторов повышенного тромбогеморрагического риска в акушерстве. – М.-Астрахань, 2006. – С. 53–58.

8. Akiibinu M.O., Kolawole T.O., Ekun O.A., Akiibinu S.O. Metabolic dysfunctions in Nigerian pre-eclamptics // Arch Gynecol Obstet. – 2013. – Vol. 288. – № 5. – Р. 1021–1026.

9. Baum L.L., Johnson B., Berman S., et al. C-reactive protein is involved in natural killer cell-mediated lysis but does not mediate effector-target cell recognition // Immunology. – 1987. – Vol. 189. – № 5. – Р. 6193–6199.

10. Best L.G., Saxena R., Anderson C.M., Barnes M.R., Hakonarson H., Falcon G., Martin C., Castillo B.A., Karumanchi A., Keplin K., Pearson N., Lamb F., Bercier S., Keating B.J. Two variants of the C-reactive protein gene are associated with risk of pre-eclampsia in an American Indian population // PLoS One. – 2013. – Vol. 8. – № 9. – Р. 71231–71238.

11. Blasco L.M., C-Reactive Protein Levels in Pregnancy // Environ Health Perspect. – 2012 – Vol. 120. – № 9. – Р. 342–346.

12. Borzychowski A.M., Sargent I.L., Redman C.W.G. Inflammation and pre-eclampsia.// Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. – 2006. – Vol. 11. – № 5. – Р. 309–316.

13. Brown A.S., Sourander A., Hinkka-Yli-Salomäki S., McKeague I.W., Sundvall J., Surcel H.M. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort // Mol Psychiatry. – 2013 – Vol. 19. – № 2. – Р. 259–264.

14. Bullen B.L., Jones N.M., Holzman C.B., Tian Y., Senagore P.K., Thorsen P., Skogstrand K., Hougaard D.M., Sikorskii A. C-reactive protein and preterm delivery: clues from placental findings and maternal weight // Reprod Sci. – 2013. – Vol. 20. – № 6. – Р. 715–722.

15. Danielsen I., Granström C., Rytter D., Halldorsson T.I., Bech B.H., Henriksen T.B., Stehouwer C.D., Schalkwijk C.G., Vaag A.A., Olsen S.F. Subclinical inflammation during third trimester of pregnancy was not associated with markers of the metabolic syndrome in young adult offspring. Obesity (Silver Spring). – 2013. – Vol. 25. – № 4. – Р. 1715–1721.

16. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts // Am J Obstet Gynecol. – 2008. – Vol. 179. – № 5. – Р. 1359–1275.

17. Deveci K., Sogut E., Evliyaoglu O., Duras N. Pregnancy-associated plasma protein-A and C-reactive protein levels in pre-eclamptic and normotensive pregnant women at third trimester J. Obstetrics Gynaecology Research. – 2009. – Vol. 35. – № 1. – Р. 94–98.

18. Du Clos T., W., Mold C Pentraxins (CRP, SAP) in the process of complement activation and clearance of apoptotic bodies through Fcγ receptors // Curr Opin Organ Transplant. – 2011 – Vol. 16. – № 1. – Р. 15–20.

19. Engin-Ustun Y., Tonguç E., Var T., Deveer R., Yilmaz N., Danisman N., Besli M., Mollamahmutoglu L. Vaspin and C-reactive protein levels in hyperemesis gravidarum // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2013. – Vol. 17. – № 1. – Р. 138–140.

20. Ernst L.M., Grobman W.A., Wolfe K., Huang M.H., McDade T.W., Holl J.L., Borders A.E. Biological markers of stress in pregnancy: associations with chronic placental inflammation at delivery. Am J Perinatol. – 2013. – Vol. 30. – № 7. – Р. 557–564.

21. Farzadnia M., Ayatollahi H., Hasan-zade M., Reza Rahimi H. A Comparative Study of Serum Level of Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (sVCAM-1), Intercellular Adhesion Molecule-1(ICAM-1) and High Sensitive C – reactive protein (hs-CRP) in Normal and Pre-eclamptic Pregnancies // Iran J Basic Med Sci. – 2013. – Vol. 16. – № 5. – Р. 689–693

22. Goldberger G., Bing D.H., Sipe J.D. et al. Transcriptional regulation of genes encoding the acute-phase proteins CRP, SAA and C3// The J. of Immunol.Copyright. – 1987. – Vol. 138. – № 11. – Р. 3967–3971.

23. Gould Jane M., Weiser Jeffrey N. The Inhibitory Effect of C-Reactive Protein on Bacterial Phosphorylcholine Platelet-Activating Factor Receptor–Mediated Adherence Is Blocked by Surfactant // J. of Infectious Diseases. – 2002. – Vol. 186. – № 3. – Р. 361–371.

24. Grgic G., Skokic F., Bogdanovic G. C-reactive protein as a biochemical marker of idiopathic preterm delivery // Med Arh. – 2010. – Vol. 64. – № 3. – Р. 132. – 134.

25. Imhof A., Frцhlich M., Loewel H., Helbecque N., Woodward M., Amouyel P., et al: Distributions of C-reactive protein measured by high-sensitivity assays in apparently healthy men and women from different populations in Europe // Clin Chem. – 2003. – Vol. 49. – № 3. – Р. 669–672.

26. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after preeclampsia population based cohort study //Br Med J. – 2001. – Vol. 323. – № 7. – Р. 1213–1217.

27. Kashanian M., Aghbali F., Mahali N. Evaluation of the diagnostic value of the first-trimester maternal serum high-sensitivity C-reactive protein level for prediction of pre-eclampsia // J Obstet Gynaecol Res. – 2013 – Vol. 39. – № 12. – Р. 1549–1554.

28. Khan K.S., Wojdyla D., Say L., Gu¨lmezoglu A.M., Van Look P.F. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – № 5. – Р. 1066–1074.

29. Kristensen K., Wide-Swensson D., Lindstrom V., Schmidt C., Grubb A., Strevens H. Serum amyloid a protein and C-reactive protein in normal pregnancy and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. – 2009. – Vol. 67. – № 3. – Р. 275–280.

30. Kumru S., Godekmerdan A., Kutlu S., Ozcan Z. Correlation of maternal serum high-sensitive C-reactive protein levels with biochemical and clinical parameters in preeclampsia.// European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. – 2011. – Vol. 127. – № 2. – Р. 164–167.

31. Martinez J.A., Coll J.M. Preliminari clinical studies of C-reactive protein quantified by enzyme-linked immunoassey // Clin. Chem. – 1987. – Vol. 33. –№ 12. – Р. 2185–2190.

32. Nazarov P.G., Krylova I.B., Evdokimova N.R., Nezhinskaya G.I., Butyugov A.A. C-reactive protein: a factor of inflammation binding and inactivating acetylcholine //Cytokines and Inflammation. – 2006. – Vol. 5. – № 4. – Р. 32–35.

33. Nielsen F.R., Bek K.M., Rasmussen P.E., et al. C-reactive protein during normal pregnancy // Europ. J. Obstetr.& Gynec. and Reproductive Biol. – 1990. – Vol. 35. – № 1. – Р. 23–27.

34. Park Y.S., Owen A.M., Adno A.M., Marry J. Pyogenic Sacroiliitis due to Group A Streptococcus following Uncomplicated Pregnancy and Vaginal Delivery // Case Rep Obstet Gynecol. – 2013. – Vol. 2013. – Article ID 981474, 2 pageshttp://dx.doi.org/10.1155/2013/981474.

35. Rebelo F., Schlüssel M.M., Vaz J.S., Franco-Sena A.B., Pinto T.J., Bastos F.I., Adegboye A.R., Kac G. C-reactive protein and later preeclampsia: systematic review and meta-analysis taking into account the weight status // J Hypertens. – 2013. – Vol. 31. – № 1. – Р. 16–26.

36. Roberts J.M., Gammill H.S. Preeclampsia: Recent Insights // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. – № 6. – Р. 1243–1249.

37. Shephard E., Van Helden P., Strauss M., et al. Functional effects of CRP binding to nuclei // Immunology. – 1986. – Vol. 58. – № 2. – Р. 489–494.

38. Smertka M., Wroblewska J., Suchojad A., Majcherczyk M., Jadamus-Niebroj D., Owsianka-Podlesny T., Brzozowska A., Maruniak-Chudek I. Serum and Urinary NGAL in Septic Newborns // BioMed Res. Int. – 2014. – V ol. 2014. – Р. 717318–717325.

39. Smith E.J., Muller C.L., Sartorius J.A., White D.R., Maslow A.S. C-reactive protein as a predictor of chorioamnionitis // J Am Osteopath Assoc. – 2012. – Vol. 112. – № 10. – Р. 660–664.

40. Sonnenschein-van der Voort A.M., Jaddoe V.W., Moll H.A., Hofman A., van der Valk R.J., de Jongste J.C., Duijts L. Influence of maternal and cord blood C-reactive protein on childhood respiratory symptoms and eczema // Pediatr Allergy Immunol. – 2013. – Vol. 24. – № 5. – Р. 469–475.

41. Van den Hooven E.H., de Kluizenaar Y., Pierik F.H., Hofman A., van Ratingen S.W., Zandveld P.Y., et al. Chronic air pollution exposure during pregnancy and maternal and fetal C-reactive protein levels: the Generation R Study. //Environ Health Perspect. – 2012. – Vol. 120. – № 3. – Р. 746–751.

42. Van Rijn B.B., Veerbeek J.H., Scholtens L.C., Post Uiterweer E.D., Koster M.P., Peeters L.L., Koenen S.V., Bruinse H.W., Franx A. C-reactive protein and fibrinogen levels as determinants of recurrent preeclampsia: a prospective cohort study // J Hypertens. – 2014. – Vol. 32. – № 2. – Р. 408–414.

43. Volanakis J.E. Human C-reactive protein: expression,structure, and function // Mol Immunol. – 2001. – Vol. 38. – № 1. – Р. 189–197.

44. Wei S.Q., Fraser W., Luo Z.C. Inflammatory cytokines and spontaneous preterm birth in asymptomatic women: a systematic review // Obstet Gynecol. – 2012. – Vol. 116. – № 2. – Р. 393–401.

45. Zai-Chun Deng, Peng Zhao, Chao Cao, Shi-Fang Sun, Feng Zhao, Hong-Ying Ma C‑reactive protein as a prognostic marker in chronic obstructive pulmonary disease // Exp. Ther. Med – 2014. – Vol. 7. – № 2. – Р. 443–446.

С-реактивный протеин (СРП) – острофазовый белок встречается у многих животных, включая беспозвоночных. Tillet et Francis впервые описали его присутствие в сыворотках больных пневмонией, когда обнаружили реакцию осаждения С-полисахарида стенки пневмококковой клетки с этим протеином, напоминающую реакцию преципитации [4]. СРП является крупным пентамером с мол. массой от 1100000 до 1400000 д, составленным из пяти субъединиц по 215000 д по типу радиальной симметрии и обладающим электрофоретической подвижностью бета-гамма-глобулинов [2]. СРП входит в семейство так называемых пентраксинов. Пентраксины – это семейство гомологичных белков человека и животных, состоящих из пяти субъединиц и связывающих определенные лиганды. Такие пентраксины, как С-реактивный белок (СРП) и сывороточный P компонент амилоида (SAP), являются маркерами острой фазы воспаления и играют защитную роль в реакциях врожденного иммунитета. Изученные ранее свойства СРП свидетельствуют о его полифункциональной роли в организме. Одна из функций СРП состоит в связывании поврежденных и вредных продуктов – компонентов клеточного детрита (фосфорилхолин, липосомы, моноэфиры фосфатов, полисахариды), нуклеопротеинов, бактериальных токсинов, модифицированных липопротеинов. СРП способствует их элиминации из организма, как «уборщик мусора» [32]. Известно, что СРП способствует активации естественных киллеров, Т-лимфоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов через специальные рецепторы на их клеточных мембранах, участвует в реакциях преципитации, агглютинации, набухания бактерицидной капсулы, фагоцитоза и связывания комплемента [43]. Структурный ген этого белка расположен в 1 хромосоме, а синтез осуществляется в печени [22].

Взаимодействуя с противомикробными и противоопухолевыми иммунологическими механизмами [25], СРП активирует макрофаги, нейтрофилы и С1–С4 компоненты комплемента, что может приводить к включению калликреиновой, фибринолитической систем гемостаза, высвобождению активаторов свертывающей и противосвертывающей системы [18]. Наряду с этим способность СРП ингибировать агрегацию тромбоцитов и стабилизировать их мембраны путём блокирования фактора агрегации тромбоцитов [23] предполагает наличие у этого острофазового белка антикоагулянтной функции.

В норме в сыворотке крови определяются лишь следовые количества его в пределах от 0 до 10 мг/л. Воспаление или острое повреждение тканей приводит к тысячекратному увеличению концентрации СРП в сыворотке крови [38, 45]. Так, повышение уровня СРП выше 20 до 53 ± 6 мг/л отмечается при хориоамнионите и дородовом разрыве оболочек, при двухстороннем пиогенном сакроилеите у женщины во время и после беременности. При этом специфичность теста и положительное прогностическое значение повышаются до 100 %, если увеличить пороговую величину до 35–40 мг/л [33, 11, 34].

Ernst L.M., Grobman W.A., Wolfe K. и соавторы исследовали связь между биомаркерами хронического стресса течения беременности и хроническим воспалением в плаценте у 112 афроамериканских и кавказских женщин. У женщин с хроническим виллитом были значительно повышены уровни антител к вирусу Эпштейн-Барр и СРП во втором и третьем триместрах [20].

Несмотря на то, что СРП считается хорошим маркёром острого воспаления, Smith E.J. и соавторы [39] на основании статистического мета-анализа показали, что СРП всё же не является достаточно эффективным прогностическим маркёром хориоамнионита и разрыва оболочек, что несколько противоречит приведённым выше исследованиям.

У беременных в норме концентрация СРП не превышает 20 мг/л [5]. По данным Farzadnia M. еt al. [21], повышение количества СРП в сыворотке крови при нормальных родах отмечается в 16,6 % случаев. Содержание СРП в сыворотке крови женщин с беременностью, осложнённой поздним токсикозом, в 3–10 раз выше, чем в контрольной группе женщин с нормально развивающейся беременностью, соответственно, 70–220 и 20 мг/л [6]. Более чувствительными методами также показано, что уровень СРП выше 7мг/л достоверно чаще встречается у беременных с преэклампсией, по сравнению с нормальной беременностью, соответственно в 73,9 и 6,2 %. [8, 27].

Преэклампсия является одним из наиболее распространенных осложнений после 20 недель беременности и характеризуется высоким артериальным давлением и протеинурией. Это составляет 2–8 % от акушерской патологии во всем мире и обуславливает высокую материнскую смертность [28], а также материнскую и неонатальную заболеваемость [12]. Причина преэклампсии, остается неизвестной, но многие факторы, кажется, связаны с её развитием [26]. Было показано, что воспаление вносит важный вклад в патогенез этого заболевания [36].

Клинические и биохимические данные свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелия может быть основной причиной этого состояния [16] и что эта дисфункция сопровождается повышением уровня воспалительных маркеров, которые были исследованы в качестве возможных предикторов преэклампсии, особенно С-реактивный белок (СРБ) [17, 30].

Полагают, что преэклампсия может быть вызвана изменениями в иммунной системе матери, и СРП как важный компонент врожденной иммунной системы, возможно, играет роль в возникновении преэклампсии [10].

Изучение механизмов преэклампсии привело к признанию концепции «системной воспалительной реакции» (СВР). СВР характеризуется активацией фагоцитов, эндотелиоцитов, мастоцитов и тромбоцитов. В результате усиливается продукция свободных радикалов, цитокинов, дериватов арахидоновой кислоты, что может способствовать генерализации патологического процесса [1, 3]. К признакам последнего относятся изменения в системе гемостаза (преимущественное поражение тромбоцитарного звена), иммунном статусе, замедление прироста объема циркулирующей плазмы и др.

По последним данным, гестозы или преэклампсия (по международной классификации) сопровождаются повышением сывороточных уровней СРП и растворимого фактора-1 адгезии васкулярных клеток [21]. Наряду с различными воспалительными реакциями, потенциальными признаками преэклампсии являются также гипотиреоидизм, гиперхолестеролемия и оксидативный стресс [8]. Так, у женщин с неукротимой рвотой беременных в сыворотке крови достоверно выше уровни СРП, васпина, общего холестерола, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности по сравнению с нормальной беременностью [19].

Bullen B.L., и соавторы [14] выявили, что уровень СРП (5,5 мкг/мл) достоверно выше при спонтанных преждевременных родах, по сравнению со срочными родами (4,8 мкг/мл), особенно при наличии хориоамнионита (6,3 мкг/мл). Они обнаружили также прямую корреляцию между повышением СРП до 8,9 мкг/мл и преждевременными родами у женщин с высоким индексом массы тела по сравнению с беременными с малым весом. По другим данным [24, 44] повышенный уровень СРП также коррелирует с вероятностью преждевременных родов. Однако Wei S.Q. et all считают, что более информативно исследовать на содержание СРП амниотическую жидкость[44]. Спонтанные преждевременные роды тесно коррелировали с повышенным уровнем С-реактивного белка амниотической жидкости в среднем триместре беременности, но не с уровнем этого белка в плазме крови. Имеется наблюдение о том, что повышение уровня СРП у тучных женщин может служить маркёром риска преждевременных родов. На основании статистического мета-анализа 23 публикаций (727 женщин с преэклампсией и 3538 – в контроле) Rebelo F. и соавторы [35] пришли к выводу о том, что повышение концентрации СРП более 2,30 мг/л (нормальный интервал 1,27–3,34 в их исследованиях) увеличивает риск эклампсии у беременных с большой массой тела.

Другие исследователи не находят связи между преэклампсией [29] или преждевременными родами [10] и уровнями СРП, поскольку количество СРП, сывороточного амилоид-А-протеина и церулоплазмина повышается как у беременных женщин с преэклапмсией, так и без неё. Полагают, что представление о преэклампсии как системном воспалительном состоянии может не найти отражения в содержании указанных белков [29].

По некоторым данным, СРП может служить прогностическим критерием и в послеродовом периоде. Так, повышение уровня СРП и фибриногена в сыворотке крови первородящих связано с риском преэклампсии при повторных родах [42]. При изучении воспалительной патологии дыхательных путей у беременных van den Hooven et al. [41] нашли повышение уровней как материнского, так и фетального СРП, связанное с выраженностью загрязнения воздуха. Считают, что повышение СРП в материнской сыворотке создаёт риск для патологии у детей в первые 4 года [40]. Brown A.S., и соавторы [13] исследовали связь между уровнем СРП как признанного биомаркёра воспаления в ранних сроках беременности с последующим аутизмом у детей. По их мнению, воспалительные процессы и повышение материнского СРП ассоциируются с аутизмом и другими неврологическими расстройствами у детей впоследствии. В то же время Danielsen I., Granström C., Rytte D. [15] не находят, что такие маркеры субклинического воспаления, как СРП, фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-6 в третьем триместре беременности ассоциируются с метаболическим синдромом у потомства.

Возвращаясь к связи СРП и преэклампсии следует отметить не только диагностический и прогностический потенциал определения СРП, но и его патогенетическую роль. Выше упоминалось о способности СРП связываться с различными биологически активными молекулами. В частности, СРП образует прочные комплексы с ацетилхолином [4]. Это свойство даже используют для очистки СРП. В свою очередь признана роль эндотелиальных факторов в развитии преэклампсии, а известно, что ацетилхолин активно продуцируется эдотелиальными клетками при воспалении. Nazarov et all [32] показали, что СРП, активно связываясь с ацетилхолином, снижает его биологическую активность (нивелирует гипотензивный эффект и снижает брадикардию вызванную ацетилхолином). Таким образом, можно считать, что СРП при преэклампсии может способствовать повышению артериального давления, тормозя защитную реакцию эндотелия на воспалительный процесс.

Рецензенты:

Молдавская А.А., д.м.н., профессор кафедры анатомии человека, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия», г. Астрахань;

Фельдман Б.В., д.б.н., доцент, заведующий кафедрой ботаники, фармакогнозии и фармацевтической технологии фармацевтического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия», г. Астрахань.

Работа поступила в редакцию 04.04.2014.

Библиографическая ссылка