Появление патологических рубцов после хирургических операций – достаточно частая проблема современной медицины и косметологии [8, 9, 27, 31]. Согласно статистике аналитического отдела ВОЗ, ежегодно во всем мире оперативным вмешательствам разного уровня сложности подвергается более 100 млн человек, из которых от 4 до 10 % склонны к образованию келоидных и гипертрофических рубцов. Такая высокая цифра заболеваемости обусловлена тем, что заранее предсказать возникновение патологических рубцов у конкретного пациента невозможно в связи с недостаточным пониманием причин и механизмов развития данного рода осложнений [9, 27, 29, 32]. При этом доказано, что повышенную склонность к образованию келоидов имеют анатомические области тела с замедленным протеканием репаративных процессов, а также с высоким натяжением кожи: передняя стенка грудной клетки, молочные железы, мочки уха, углов нижней челюсти, лопатки, локти, колени [31, 32, 46]. Подобные кожные дефекты могут привести не только к изменению психоэмоционального статуса реконвалесцента, в том числе снижению уровня его самооценки и психической адаптации, но и к нарушению функций опорно-двигательного аппарата: сгибательно-разгибательным контрактурам, а также деформации пальцев, стоп и кистей [7, 32].
Стоит отметить, что на данном этапе развития медицины недостаточно эффективных методов профилактики появления патологических рубцов. Современные стратегии коррекции этого заболевания строятся на рациональном сочетании оперативных и консервативных вмешательств [8, 9, 41, 42]. Широкую популярность приобрели физические и физиотерапевтические методы (использование окклюзивных повязок, компрессионной и лазерной терапии, криохирургии, электрофореза и т.д.), лучевая терапия с целью предотвращения рецидива, а также косметические процедуры, направленные на внешнюю коррекцию дефекта и не несущие какой-либо терапевтической цели (пилинг, мезотерапия, дермабразия) [20, 21, 33, 35].
Учитывая тот факт, что хирургическое лечение келоидных рубцов (наиболее сложного варианта развития патологического рубцевания) в 50–100 % случаев приводит к еще более тяжелым рецидивам, особую роль приобретают методы их фармакологической коррекции [31].
Современный арсенал лекарственных средств, которые используются в терапии патологических рубцов, представлен препаратами различных фармакологических групп, воздействующих на конкретные звенья патогенеза рубцовой ткани [9, 39]. Так, основой терапии на данный момент остается внутрирубцовое введение кортикостероидов, тормозящих синтез медиаторов воспаления и пролиферацию фибробластов, что, в свою очередь, уменьшает образование глюкозаминогликанов и коллагена в процессе заживления ран [9, 31–33]. Наиболее частое применение находят гидрокортизон и его аналоги (триамцинолона ацетат или «Кеналог-40» в виде инъекций), также широко используют топические кортикостероидные средства, которые наносятся ежедневно непосредственно на образование [8, 9]. Кроме того, в литературных источниках появились данные об эффективном клиническом применении еще одного кортикостероида – бетаметазона дипропионата, позволяющего уменьшить рельеф рубцовой ткани за счет изменения кинетики фибробластов [8]. В частности, были проведены исследования двух лекарственных форм на основе бетаметазона: инъекций дипроспана и мази Белосалик®, наносимой под окклюзионную повязку. В результате клинических испытаний было установлено, что препараты не только препятствуют дальнейшему разрастанию рубцовой ткани, но и приводят к ее значительному лизису, при этом применение высоких терапевтических доз дипроспана позволяет в короткие сроки привести келоидные рубцы к состоянию гипотрофии [8].
Для лечения патологических рубцов кожи в настоящее время также активно применяются ферментные препараты (коллагеназы и гиалуронидазы), обеспечивающие гидролиз коллагена и гликозаминогликанов в рубцовоизмененных тканях с последующим восстановлением нормального состава и структуры внеклеточного матрикса [9]. Классическим средством вот уже многие годы остаются препараты протеолитического фермента гиалуронидазы: «Лидаза» и «Ронидаза». Гиалуронидаза расщепляет основной компонент межуточного вещества соединительной ткани — гиалуроновую кислоту, являющуюся цементирующим веществом соединительной ткани, и, таким образом, повышает тканевую и сосудистую проницаемость, облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах; уменьшает отечность ткани, размягчает и уплощает рубцы, предупреждает их формирование [9].
На сегодняшний день созданы принципиально новые ферментные препараты: «Лонгидаза» (сочетает в себе ферментативную активность гиалуронидазы с иммуномодулирующими, антиоксидантными и умеренными противовоспалительными свойствами полиоксидония), а также «Ферменкол», который содержит в своем составе 9 коллагенолитических протеаз, осуществляющих редукцию избыточного внеклеточного матрикса в рубцовой ткани [9, 10, 23]. Некоторые исследователи рекомендуют сочетать коллагенолитическую терапию с компрессионной, поскольку изолированное применение коллагеназ способно улучшить трофику рубцовой ткани за счёт истончения и разрушения коллагеновых волокон, сдавливающих сосуды кожного сплетения [23].
За последние десятилетия было опубликовано большое число научных работ, показывающих положительное влияние препаратов силикона на состояние рубцов [8, 9, 31–33, 41, 42]. Силиконовые пластины и пластыри предотвращают избыточное образование рубцов за счет равномерного давления, уменьшающего объем внеклеточного матрикса, и способствуют параллельному расположению коллагеновых волокон. В некоторых американских публикациях содержатся сведения в пользу более высокой эффективности силиконовых пластин, например, пластин «Спенко», обусловленной комбинированным воздействием компонентов силиконового покрытия и компрессии [8, 31, 32]. Кроме того, давящие пластины создают на поверхности рубца парниковый эффект, что позволяет поддерживать поверхность рубца в постоянном увлажненном состоянии. Также была доказана целесообразность использования силиконовых гелей для терапии и профилактики образования рубцов, в частности, препаратов «Дерматикс» и Кело-кот [32]. После высыхания они образуют тончайшее покрытие на поверхности кожи, которое защищает рубец от механических повреждений и испарения влаги, тем самым восстанавливая водный баланс в эпидермисе, нормализуя функциональную активность фибробластов и препятствуя дальнейшему разрастанию соединительной ткани. Помимо этого в ряде исследований отмечалось, что взаимодействие между отрицательно заряженным статическим электрическим полем силиконового покрытия и компонентами тканевых жидкостей, также обладающими зарядами, способно вызывать инволюционный процесс в келоидных рубцах [8, 9, 31]. Среди относительно новых препаратов на основе силиконового геля следует отметить самоклеящийся противорубцовый пластырь СИКА-КЕА. Согласно исследованиям, он в 90 % случаев позволяет улучшить состояние келоидных шрамов. Точный механизм воздействия СИКА-КЕА до конца не выяснен, возможно, имеет место усиленное насыщение водой обезвоженных тканей, препятствующее излишнему разрастанию сосудов, а также отложению коллагена в ткань рубца [9].
На сегодняшний день имеется информация о целесообразности использования в терапии келоидных рубцов препаратов из группы цитостатиков – 5-фторурацила и блеомицина [25, 31, 32, 45]. Данный метод предложен в качестве альтернативы инъекциям стероидов в плохо поддающихся лечению случаях и находится на стадии изучения. В некоторых исследованиях уже доказана эффективность монотерапии келоидов 5-фторурацилом (антиметаболитом, угнетающим размножение фибробластов), а также показано преимущество использования блеомицина (вызывает гибель кератиноцитов и образование смешанного воспалительного инфильтрата) в терапии больших келоидных рубцов (площадью более 100 мм2) по сравнению с комбинированным применением глюкокортикостероидов и криотерапии [32, 45].
В качестве средств симптоматической терапии, устраняющих зуд и жжение в области келоида, а также с целью модулирования размера рубца некоторыми авторами предложено использование антигистаминных средств (блокаторов H1-гистаминовых рецепторов). Применение данной группы препаратов относят к методам с доказанной эффективностью, так как гистамин стимулирует синтез коллагена, способствуя тем самым образованию келоида [9].
Среди инновационных подходов к профилактике образования патологических рубцов следует также отметить применение препаратов цитокинов. По современным представлениям, цитокин TGF-бета является одним из ведущих факторов роста в патогенезе келоидных образований [9, 48]. TGF-бета1 и TGF-бета2 способствуют развитию патологии, в то время как TGF-бета3, напротив, способствует физиологическому заживлению ран, что дает предпосылки к возможному использованию ингибиторов TGF-бета1 и TGF-бета2 и индукторов TGF-бета3 в терапии рубцов [48]. В частности, были опубликованы результаты клинических испытаний внутрикожного введения препарата «Авотермин» (рекомбинантный человеческий TGF-бета3), которые свидетельствуют о его высокой эффективности в плане профилактики патологического рубцевания [28, 34].
Особое внимание следует уделить еще одному новому и весьма перспективному методу лечения келоидных рубцов – терапии интерферонами, которые известны не только своим противовирусным действием, но и антипролиферативными свойствами [9, 20, 25, 31]. Установлено, что интерферон-альфа2b уменьшает синтез коллагена типов Ι и ΙΙΙ, основных структурных компонентов келоидной ткани. Согласно литературным данным, систематические инъекции интерферон-альфа2b намного эффективнее инъекций кортикостероидов, и при введении в линию шва после иссечения келоидного рубца могут профилактически предотвращать его рецидивы [9, 25, 31].
Значительно более доступным и действенным, на наш взгляд, может стать использование индукторов интерферона, в частности, отечественного препарата «циклоферон», полностью устраняющего дефекты Т-клеточного звена иммунитета. Циклоферон достаточно изучен, и показана его клиническая эффективность не только в качестве иммуномодулятора для лечения гнойно-воспалительных процессов, но и в качестве препарата, ускоряющего процесс реабилитации, а также положительно влияющего на тканевое дыхание, процессы перекисного окисления липидов и тем самым стимулирующего репарацию тканей в условиях гипоксии [6, 20]. Помимо этого установлено, что циклоферон является индуктором цитокинов, об участии которых в нормальном заживлении ран было сказано выше. Препарат оказывает дозозависимое ингибирующее влияние на синтез провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8 и TNF-ot), что еще раз подчеркивает целесообразность его применения в терапии патологических рубцов, так как хроническое воспаление является стимулирующим фактором роста келоидов [6]. При этом циклоферон способствует индуцированию мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина (IL-10 и/или TGF-p).
Для коррекции патологических гипертрофических рубцов кожи используется также препараты на основе растительного сырья, такие как крем «Цикатрикс» Cicatrix® (компания Каталисис, Мадрид). Активные вещества, содержащиеся в креме (Centella asiatica 1,0 % и Pinus silvestris 0,5 %), действуют сразу по нескольким направлениям: снижают воспалительную реакцию за счет уменьшения высвобождения провоспалительных веществ (цитокинов, хемокинов, простагландинов), подавляют гиперпролиферацию кератиноцитов, а также способствуют восстановлению связей между эпидермисом и дермой благодаря участию в реорганизации внеклеточного матрикса [16].
Недавние исследования показали эффективность использования в противорубцовой терапии геля «Эгаллохит», содержащего полифенолы зеленого чая [24]. Так, было установлено, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) значительно улучшает качество заживления ран и предотвращает формирование патологических рубцов в модельных экспериментах на животных (крысы), благодаря способности подавлять продукцию коллагена, а также активность коллагеназы в звездчатых клетках печени. Применение геля в терапии больных, заведомо склонных к образованию гипертрофических и келоидных рубцов, при лазерной шлифовке рубца позволило обеспечить нормальный вид рубца и ускорить исчезновение гиперемии и зуда [24].
Еще один фитопрепарат – крем «Келофибраза» на основе мочевины, камфоры и гепарина натрия – оказывает антитромботическое, противовоспалительное действие, способствует расширению кровеносных сосудов и улучшению трофики тканей рубца, насыщает их влагой и поддерживает водный баланс [9, 36].
Особый интерес вызывает возможность применения гомеопатических лекарственных средств, в частности, мази «Траумель С» в качестве дополнения к основному лечению келоидных рубцов [5, 22]. Исследования in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека показали, что в присутствии препарата «Траумель С» нормализуется образование коллагена и, следовательно, восстанавливается нормальное физиологическое функционирование внеклеточного матрикса [5].
В качестве экспериментального метода лечения предложено использование витамина А и его производных (ретиноидов) путем нанесения на поверхность кожи или внутрикожных инъекций [25, 31]. Данный подход объясняется способностью ретиноидов ускорять заживление ран, вызывать регрессию патологической рубцовой ткани, повышать пролиферацию клеток эпидермиса и угнетать пролиферацию фибробластов, нормализуя, таким образом, процессы регенерации. Также выявлено угнетающее действие производных витамина А на пролиферацию келоидных фибробластов и отложение коллагена. Так, была показана достоверная эффективность третиноина в виде 0,05 %-ного крема, наносимого дважды в день в течение 3 месяцев, при лечении келоидных и гипертрофических рубцов в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании [20].
Эффективную профилактику развития избыточного рубцеобразования можно обеспечить путем фармакологического воздействия на начальные звенья данного патологического процесса. Так, под действием агрессивных факторов оперативного вмешательства в организме больного первоначально возникают полифункциональные изменения, которые объединяют в понятие «операционный (хирургический) стресс», при этом одним из звеньев формирования операционного стресс-ответа является так называемый «оксидантный стресс» [1, 12-14]. Оксидантный стресс сопровождается накоплением большого числа свободных радикалов (O–2, NO–), развитием гипоксии и в сочетании с хроническим воспалением приводит к возникновению существенных изменений функции эндотелия сосудов. Эндотелий, как известно, наряду с клеточными элементами соединительной ткани принимает непосредственное участие в процессе регуляции заживления ран: поддерживает сосудистый гемостаз путем выработки биологически активных субстанций, модулирования тонуса сосудов, уменьшения местного воспаления, а также выполняет защитную функцию [12, 17, 18]. Поэтому дисфункция эндотелия может служить местным пусковым механизмом нарушения регенерации дермы, создавая предпосылки к образованию патологического рубца. Ввиду вышеизложенного для нормализации процесса заживления раны логичным является применение антиоксидантов – веществ, действие которых направлено на нормализацию процессов ПОЛ, уменьшение окислительного стресса, улучшение микроциркуляции и восстановление функции эндотелия [19].
Так, была установлена эффективность местного применения витамина Е (мощного антиоксиданта) для профилактики образования келоида, а также улучшения косметических результатов после операции у детей в проспективном контролируемом исследовании (одинарный слепой опыт): ни у одного из пациентов опытной группы не сформировался келоид и у 96 % пациентов отмечали заметный косметический эффект [47]. Подобное действие токоферола можно объяснить его стабилизирующим влиянием на факторы, приводящие к развитию эндотелиальной дисфункции, а именно способностью тормозить перекисное окисление липидов, стабилизировать клеточные, в том числе лизосомальные, мембраны эндотелиоцитов, подавлять воспалительные процессы [47].
Перспективными антиоксидантами в настоящее время признаны растительные полифенолы – флавоноидные соединения, эффекты которых объясняются влиянием на маркеры оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции. Благодаря своим антиокислительным свойствам флавоноиды могут ингибировать ПОЛ, тормозить процессы липопероксидации мембранных фосфолипидов и, тем самым, контролировать целостность и функциональную активность важнейших клеточных структур – биомембран, в том числе мембран эндотелиоцитов [19]. Установлено, что флавоноиды выступают в качестве «ловушек» NO радикалов, тормозят образование NO iNOS, гиперпродукция которого данным ферментом связана с окислительным стрессом, а также стимулируют синтез NО eNOS. Эти вещества также обладают противовоспалительным действием за счет нормализации уровня провоспалительных факторов – торможения экспрессии TNF-a или простагландина Е2 через ингибирование циклооксигеназы – 2 (ЦО–2), секреции цитокинов, снижение активности липоксигеназы [19].
Некоторыми авторами отмечено, что кверцетин и кемпферол, сопутствующие вещества экстракта репчатого лука, не только обладают всеми вышеперечисленными свойствами, но также угнетают продукцию коллагена и фибронектина за счет ингибирования экспрессии 2, 3 и 4 SMAD-генов, участвующих в реализации сигналов фактора роста TGF-бета (transforming growth factor-бета), тем самым воздействуя еще на одно звено патогенеза рубцов [30, 37]. Таким образом, использование средств, содержащих в своем составе фитоэкстракты (флавоноиды, флороглуциновые пептиды, протокатехин, пектиновые фитогормоны, др.), в том числе топических препаратов на гидрогелевой основе, является важной составляющей лечения келоидов [9, 21, 36].
Так, гель «Контрактубекс» хорошо зарекомендовал себя для удаления неглубоких дефектов кожного покрова как в монотерапии, так и в сочетании с физиотерапевтическими процедурами, благодаря своим эндотелиопротекторным свойствам [2, 3, 10]. Помимо стабилизирующего и противовоспалительного эффектов, обусловленных наличием флавоноидов репчатого лука, препарат оказывает антитромботическое (гепарин) и кератолитическое действие (аллантоин), регулирует водный баланс в ткани рубца. Аналогичное действие на рубцовую ткань оказывает гель «Медерма», активными компонентами которого являются сок листьев алоэ вера и экстракт лука (Cepalin) [44].
Значимое снижение концентраций продуктов оксидантного стресса с последующим предотвращением развития дисфункции эндотелия при оперативном вмешательстве отмечается и на фоне применения глицина. Так, согласно литературным данным, активное участие глицина в обеспечении кислородом процесса образования новых клеток позволяет использовать его в высоких дозах для ускорения заживления ран, активации гормона роста и, следовательно, в качестве перспективного эндотелиопротекторного средства в профилактике избыточного образования рубцовой ткани [13, 43]. Следует подчеркнуть, что глицин, как и другие аминокислоты, уже давно используется в косметике в качестве увлажняющего и стимулирующего средства (3–5 %), позволяющего сохранить защитную функцию эпидермиса, в связи с его высокой гидратирующей способностью. При проникновении в более глубокие слои кожи препарат улучшает микроциркуляцию крови, предотвращая развитие купероза, замедляет процессы преждевременного старения кожи, что также имеет большое значение в терапии рубцовых изменений [11].
Для разработки новых методов фармакологической коррекции патологических рубцов следует учитывать, что следствием дисфункции эндотелия является нарушение работы NO-синтетаз [12, 14, 38, 43]. Так, наряду с уменьшением синтеза эндотелиального оксида азота происходит экспрессия iNOS, поэтому весьма перспективным методом профилактики и терапии данного рода осложнений будут являться вещества, которые стимулируют eNOS и оказывают ингибирующее действие на образование клетками индуцибельного NO, тем самым защищая эндотелий от окислительного стресса через образование пероксинитрилов [12-15, 17, 38, 43].
Доказано, что наряду с флавоноидами подобным действием в экстремальных для клетки условиях обладает глицирризиновая кислота, которую относят к числу природных соединений, представляющих большую ценность для медицины в качестве основы для создания новых эффективных иммуностимулирующих, противовоспалительных и ранозаживляющих препаратов, таких как глицирам (аммониевая соль глицирризиновой кислоты) [26, 40]. Выраженный противовоспалительный эффект аммония глициррината, заключенного в неосомы, был показан в исследованиях на мышах в сравнении с раствором на модели химической эритемы у человека (никотинамид) [26, 40]. Способность глицирама регулировать работу NO-синтетаз, а также его антиоксидантные свойства позволяют использовать препарат не только в косметической промышленности как физиологически активное вещество, улучшающее структуру кожи и уменьшающее ее шелушение и воспаление, но и в качестве препарата, нормализующего функциональное состояние эндотелия в профилактике патологического рубцевания. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что тритерпеновые гликозиды, в том числе глицирризиновая кислота, играют важную роль в модификации метаболизма кортикостероидов, усиливая и пролонгируя их действие (объясняется ее структурной близостью к глюко- и минералокортикоидам), а также обладают антиаллергическим действием, обусловленным антагонизмом с ацетилхолином и гистамином [40]. Данное обстоятельство еще раз подчеркивает перспективность и целесообразность применения глицирама в терапии келоидных и гипертрофических рубцов в качестве средства патогенетической и симптоматической терапии как в сочетании с кортикотропными гормонами, так и в комплексе с другими препаратами.
Таким образом, поиск новых способов лечения и профилактики келоидных и гипертрофических рубцов представляет актуальную медико-социальную проблему, так как традиционно используемые методы лечения (хирургическое иссечение, гормональная и ферментная терапия, криодеструкция, СВЧ-криодеструкция и т.д.) зачастую приводят к отсутствию достижения ожидаемого косметического результата и возникновению рецидивов. Безусловно, для обеспечения оптимального терапевтического эффекта необходимо комплексное воздействие на различные звенья патогенеза рубцовой ткани. Поэтому, учитывая роль эндотелиальной дисфункции в процессе патологического рубцевания, наряду с использованием протеолитических ферментов, лекарственных форм на основе силикона и иммуностимуляторов целесообразно применение антиоксидантов и других препаратов, обладающих эндотелиопротекторной активностью и восстанавливающих баланс между веществами, продуцируемыми сосудистым эндотелием.
Рецензенты:
Ефименко Н.В., д.м.н., профессор, Пятигорский государственный НИИ курортологии ФМБА России, г. Пятигорск;
Андреева И.Н., д.фарм.н., профессор кафедры туризма КМВИС, России, г. Пятигорск.
Работа поступила в редакцию 06.02.2014.
Библиографическая ссылка
Воронков А.В., Степанова Э.Ф., Жидкова Ю.Ю., Гамзелева О.Ю. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ РУБЦОВ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 3-2. – С. 301-308;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33628 (дата обращения: 18.04.2024).