В последние годы в урологическую практику активно внедряются новые эндоскопические методы лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП), позволяющие минимизировать осложнения и расширить показания для оперативного лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями. Все чаще успешно применяется новая модификация – биполярная трансуретральная резекция и вапоризация опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе [1; 2; 3]. Однако широкого внедрения этот метод не получил, поскольку его клиническая и социальная эффективность до сих пор не доказана. Основным критерием эффективности хирургического лечения РМП наряду с рецидивированием заболевания является пятилетняя выживаемость.
Нами была поставлена цель: изучить отдаленные результаты различных вариантов эндоуретрального лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (Та, Т1 и Тis) и оптимизировать подходы к лечению данной патологии.
Материалы и методы исследования
Данная работа основана на анализе результатов лечения 896 больных, страдающих РМП (Та, Т1 и Тis), которые наблюдались в отделении урологии ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска, главный врач – доктор медицинских наук, профессор В.В. Дворниченко, в период с 2000 по 2011 гг. Больные были разделены на две группы. В основную группу (далее ОГ) вошло 256 (28,6 %) больных, оперированных с использованием биполярных технологий эндоуретрального удаления опухоли МП – трансуретральной резекции (TURis) и электровапоризации (vap) в 0,9 % растворе NaCl – TURis-vap (UES-40 Surg. Master, Olympus). В группу клинического сравнения (далее ГКС) вошло 640 (71,4 %) пациентов, оперированных с использованием эталонной техники эндоуретрального удаления опухолей МП – монополярной трансуретральной резекции (TUR) и электровапоризации (vap) – TUR –vap (Autocon, серии 350, Karl Storz). В зависимости от вида адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии среди больных мышечно-неинвазивным РМП в каждой группе (ОГ и ГКС) было выделено по 4 подгруппы. Стандартный план обследования и показания к выполнению операции определяли согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов [5]. Распределение по группам и подгруппа изучаемой выборки больных РМП представлено в табл. 1.
Лечебный эффект в зависимости от вида проведенного лечения оценивали по результатам 5-летних наблюдений с использованием общепринятых методов, рекомендованных Московским научно-исследовательским онкологическим институтом им. П.А. Герцена, Российским центром информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии, Научно-исследовательским институтом онкологии им. Н.Н. Петрова – это прямой метод расчета выживаемости и актуриальные методы [4].
Таблица 1
Распределение пациентов, включенных в исследование по группам и подгруппам, абс. / %
Группы и подгруппы |
Вид эндоуретрального лечения |
Число больных |
Основная (ОГ) |
Биполярная TURis-vap |
256/28,6 |
подгруппа 1 |
только TURis-vap |
76/29,7 |
подгруппа 2 |
TURis-vap + доксорубицин |
56/21,9 |
подгруппа 3 |
TURis-vap + митомицин С |
76/29,7 |
подгруппа 4 |
TURis-vap + БЦЖ |
48/18,7 |
Клинического сравнения (ГКС) |
Монополярная TUR-vap |
640/71,4 |
подгруппа 1 |
только TUR-vap |
214/33,4 |
подгруппа 2 |
TUR-vap + доксорубицин |
241/37,7 |
подгруппа 3 |
TUR-vap + митомицин С |
130/20,3 |
подгруппа 4 |
TUR-vap + БЦЖ |
55/8,6 |
Всего |
896/100 |
Одной из задач в анализе выживаемости была оценка функции выживания, вероятности того, что пациент проживет определенное время после эндоуретральной операции по поводу мышечно-неинвазивного РМП. При сравнении функции выживания между группами применен логарифмический ранговый критерий (Log-Rank Test), который принимал за нулевую гипотезу то, что выживаемость в сравниваемых группах не различается. Однако Log-Rank Test, так же как и тест Каплан‒Майера, применим к цензурированным (неполным) выборкам. В нашем исследовании учёт всех пациентов велся непрерывно в течение пяти лет, промежуточных выбытий не отмечено, все случаи РМП являлись нецензурированными (полными), в связи с чем на момент завершения пятилетнего периода наблюдения все выжившие после лечения пациенты считались выбывшими. Особенностью используемой нами модели является то, что информация по цензурированным пациентам локализуется в последнем месяце исследования. При проверке гипотез использовался 5 % уровень значимости. Все анализируемые в работе показатели были формализованы и введены в единую электронную базу данных. Их статистическая обработка проводилась с помощью программ: Statistica 6.0; (StatSoft, USA); Microsoft Excel 2003 (Microsoft Coiporation, USA).
Результаты исследования и их обсуждение
При анализе общей выживаемости прямым методом (на основе фактических данных без учета вероятностного дожития выбывших из наблюдения) нами установлено, что из 896 пациентов, включенных в исследование, в течение пяти лет наблюдения скончалось 327 (36,5 %) человек, выжили 569 (63,6 %) пациентов (медиана времени выживаемости – 28,8 мес.). Статистически значимым и результирующим показателем клинической эффективности биполярной трансуретральной резекции и вапоризации в физиологическом растворе, используемой при лечении больных мышечно-неинвазивным РМП, в сопоставлении с результатами монополярной трансуретральной резекции и вапоризации является увеличение общей 5-летней кумулятивной вероятности выживания на 5,0 %: TURis+vap – 67,2 %; TUR+vap – 62,2 % pLog-Rank = 0,04. Указанная тенденция прослеживается в течение всего периода наблюдения. Медиана общей выживаемости после TURis+vap составила 43,2 мес., после TUR+vap – 27,0 мес. Для исследуемых групп графическая интерпретация анализируемых функций общей выживаемости выглядит следующим образом (рис. 1).
Анализируя функцию плотности распределения вероятности выживания, отмечено, что максимальная вероятность смерти в ГКС приходится через 10 мес. после операции, в то время как в ОГ после выполнения биполярного вмешательства пик максимальной вероятности смерти зафиксирован на 49-м мес., т.е. на 39 мес. позже. Наиболее высокие показатели общей 5-летней вероятности выживания зарегистрированы в ОГ у больных с неинвазивной папиллярной карциномой TaN0M0: ОГ – 77,7 %; ГКС – 62,6 % (pLog-Rank = 0,006). При распространении опухоли на субэпителиальную соединительную ткань T1N0M0 анализируемый показатель снижался в ОГ до 65,4 %, а в ГКС – до 62,5 % (pLog-Rank = 0,69). Аналогичная тенденция прослеживается и при carcinoma in situ: в ОГ – 50,0 %, а в ГКС – 30,0 % (pLog-Rank = 0,16). Статистически значимо выше функция общей пятилетней вероятности выживания отмечена после биполярной TURis+vap (74,5 %) по сравнению с монополярной TUR+vap (63,1 %) у больных РМП и степенью дифференцировки онкологического процесса G1 (pLog-Rank = 0,001). Несмотря на то, что монополярная TUR-vap продемонстрировала преимущества перед биполярной TURis+vap, по изучаемому показателю у больных мышечно-неинвазивным РМП и степенью дифференцировки G2 и G3 различия между выборками признаны статистически незначимыми. Так, при G2 общая 5-летняя вероятность выживания составила в ГКС – 0,608 (60,8 %), а в ОГ – 0,517857 (51,8 %) pLog-Rank = 0,29; при G3 в ГКС – 0,571429 (57,1 %) и в ОГ – 0,375 (37,5 %) pLog-Rank = 0,52.
Рис. 1. Общая 5-летняя кумулятивная вероятность выживания больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах
Таблица 2
Кумулятивная общая 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах, %
Степень распространенности |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis+vap) |
ГКС (TUR+vap) |
||
Выживаемость |
67,2 |
62,2 |
0,04* |
TaN0M0 |
77,7 |
62,6 |
0,006* |
T1N0M0 |
65,4 |
62,5 |
0,69 |
CIS |
50,0 |
30,0 |
0,16 |
G1 |
74,5 |
63,1 |
0,001* |
G2 |
51,8 |
60,8 |
0,29 |
G3 |
37,5 |
57,1 |
0,52 |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
Статистическая значимость общей пятилетней кумулятивной выживаемости между исследуемыми группами в подгруппах адъювантного лечения и без него: операция в монорежиме (ОГ-59,2 %, ГКС-52,8 % pLog-Rank = 0,1) и операция+доксорубицин (ОГ-76,8 %, ГКС-65,1 % pLog-Rank = 0,07) носила критический характер (0,1 > p > 0,05) и могла быть признана или отвергнута при дальнейшей детализации математической модели. Не установлена статистическая значимость показателя общей пятилетней кумулятивной вероятности выживания после биполярной TURis+vap в подгруппах адъювантной лекарственной терапии: операция+митомицин С (ОГ-76,3 %, ГКС-76,2 % pLog-Rank = 0,78) и операция+вакцина БЦЖ (ОГ-54,2 %, ГКС-52,7 % pLog-Rank = 0,59).
Таблица 3
Кумулятивная общая 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения, %
Вид лечения, подгруппы |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis + vap) |
ГКС (TUR + vap) |
||
Операция в монорежиме |
59,2 |
52,8 |
0,095** |
Операция + доксорубицин |
76,8 |
65,1 |
0,07** |
Операция + митомицин С |
76,3 |
76,2 |
0,78 |
Операция+вакцина БЦЖ |
54,2 |
52,7 |
0,59 |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05); ** статистическая значимость носит критический характер (0,1 > p > 0,05).
Основной интерес представляет скорректированная (поправленная) выживаемость, учитывающая случаи смерти онкологических больных только по основному заболеванию. За пятилетний период наблюдения от прогрессирования РМП скончался 101 (11,3 %) пациент, из них при первичных опухолях – 45 (7,8 %), рецидивных – 56 (17,7 %); в стадии TаN0M0 – 16 (5,1 %), T1N0M0 – 80 (14,1 %), сarcinoma in citu – 5 (38,5 %) человек и степенью дифференцировки G1 – 49 (7,5 %), G2 – 37 (20,6 %), G3 – 15 (23,1 %) пациентов; переходноклеточные опухоли были у 80 (11,0 %), плоскоклеточные – у 15 (13,8 %), аденокарцинома – у 6 (9,7 %); одиночные новообразования – у 40 (6,0 %), мультифокальные – у 61 (27,1 %) пациента.
Сравнивая функции выживания в исследуемых группах, мы установили, что скорректированная пятилетняя кумулятивная вероятность выживания больных РМП на конец пятилетнего периода наблюдения в ОГ была выше и равна 0,933594 (93,4 %), а в ГКС – 0,86875 (86,9 %). Существующие различия между группами по изучаемому показателю признаны статистически значимыми pLog-Rank = 0,004. Выдвинутая нулевая гипотеза (H0) об отсутствии различий между группами отвергнута. Медиана скорректированной выживаемости после TURis + vap – 44,4 мес., а после TUR+vap – 29,4 мес. Для исследуемых групп графическая интерпретация анализируемых функций скорректированной выживаемости выглядит следующим образом (рис. 2).
Рис. 2. Скорректированная 5-летняя кумулятивная вероятность выживания больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах
Биполярная трансуретральная резекция и вапоризация TURis + vap в физиологическом растворе обеспечила статистически большую скорректированную пятилетнюю выживаемость ряда ключевых выборок больных по сравнению с эталонным методом эндоуретрального лечения – монополярной TUR+vap: TaN0M0 (ОГ – 100,0 % и ГКС – 92,8 %; pLog-Rank = 0,007); T1N0M0 (ОГ – 90,3 % и ГКС – 84,1 %; pLog-Rank = 0,045); G1 (ОГ – 97,3 % и ГКС – 90,6 %; pLog-Rank = 0,003).
Таблица 4
Кумулятивная скорректированная 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах, %
Степень распространенности |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis+vap) |
ГКС (TUR+vap) |
||
Выживаемость |
93,4 |
86,9 |
0,00423* |
TaN0M0 |
100,0 |
92,8 |
0,00683* |
T1N0M0 |
90,3 |
84,1 |
0,04563* |
CIS |
66,7 |
57,1 |
1,0 |
G1 |
97,3 |
90,6 |
0,003* |
G2 |
83,9 |
77,6 |
0,28589 |
G3 |
81,3 |
75,5 |
0,61045 |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
Несмотря на выявленные преимущества биполярной TURis + vap (ОГ) во всех подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения статистическая значимость показателя скорректированной пятилетней кумулятивной выживаемости в сопоставлении с аналогичными результатами в подгруппах монополярной TUR + vap (ГКС) была установлена только при использовании вакцины БЦЖ: ОГ – 89,6 %, ГКС – 74,5 % pLog-Rank = 0,04. В подгруппах: операция в монорежиме (ОГ – 90,8 %, ГКС – 84,6 % pLog-Rank = 0,158); операция+доксорубицин (ОГ – 96,4 %, ГКС – 89,6 % pLog-Rank = 0,104) и операция+митомицин С (ОГ – 96,1 %, ГКС – 90,8 % pLog-Rank = 0,148) различия признаны статистически незначимыми.
Таблица 5
Кумулятивная скорректированная 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения, %
Вид лечения, подгруппы |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis+vap) |
ГКС (TUR+vap) |
||
Операция в монорежиме |
90,8 |
84,6 |
0,15837 |
Операция + доксорубицин |
96,4 |
89,6 |
0,10359 |
Операция + митомицин С |
96,1 |
90,8 |
0,14874 |
Операция+вакцина БЦЖ |
89,6 |
74,5 |
0,04008* |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
В нашем исследовании биполярный метод обеспечил статистически значимо большую безрецидивную пятилетнюю кумулятивную вероятность выживания больных мышечно-неинвазивным РМП по сравнению с монополярным: ОГ – 63,3 % и ГКС – 44,8 %, pLog-Rank = 0,0000 (p < 0,05). Медиана безрецидивной выживаемости после TURis + vap – 43,8 мес., а после TUR + vap – 7,3 мес.
Данные представленные в табл. 6, свидетельствуют о статистически значимо большей безрецидивной пятилетней вероятности выживания больных мышечно-неинвазивным РМП при: TaN0M0 (ОГ – 73,4 % и ГКС – 53,2 %, pLog-Rank = 0,00017); T1N0M0 (ОГ – 57,7 % и ГКС – 41,1 %, pLog-Rank = 0,00000); CIS (ОГ – 50,0 % и ГКС – выживших нет, pLog-Rank = 0,02306); G1 (ОГ – 72,8 % и ГКС – 48,1 %, pLog-Rank = 0,0000) и G3 (ОГ – 18,8 % и ГКС – 14,3 %, pLog-Rank = 0,0015). При средней степени дифференцировки онкологического процесса пятилетняя безрецидивная выживаемость в ОГ и ГКС была практически на одном уровне, однако различия между группами признаны статистически незначимыми: в ОГ – 0,446429 (44,6 %), а в ГКС – 0,4516 (45,2 %) pLog-Rank = 0,56730.
Чрезвычайно важным было оценить безрецидивную кумулятивную пятилетнюю вероятность выживания после различных вариантов комплексного адъювантного внутрипузырного лечения.
Таблица 6
Кумулятивная безрецидивная 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах, %
Степень распространенности |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis+vap) |
ГКС (TUR+vap) |
||
Выживаемость |
63,3 |
44,8 |
0,0000* |
TaN0M0 |
73,4 |
53,2 |
0,00017* |
T1N0M0 |
57,7 |
41,1 |
0,00000 * |
CIS |
50,0 |
- |
0,02306* |
G1 |
72,8 |
48,1 |
0,0000* |
G2 |
44,6 |
45,2 |
0,5673 |
G3 |
18,8 |
14,3 |
0,0015* |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
Как видно из представленной выше табл. 7, биполярное эндоуретральное вмешательство продемонстрировало статистически значимое преимущество по анализируемому показателю во всех подгруппах перед эталонным методом эндоуретрального лечения мышечно-неинвазивного РМП.
Таблица 7
Кумулятивная безрецидивная 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения, %
Вид лечения, подгруппы |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis+vap) |
ГКС (TUR+vap) |
||
Операция в монорежиме |
60,5 |
31,8 |
0,0000* |
Операция + доксорубицин |
71,4 |
58,1 |
0,0350* |
Операция + митомицин С |
73,7 |
55,4 |
0,00193* |
Операция+вакцина БЦЖ |
41,7 |
12,7 |
0,0000* |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
Рис. 3. Безрецидивная скорректированная 5-летняя кумулятивная вероятность выживания больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах
Наиболее точным показателем, отражающим излеченность больных мышечно-неинвазивным РМП, является скорректированная безрецидивная выживаемость. Новый биполярный метод эндоуретрального лечения обеспечил статистически значимо большую безрецидивную скорректированную 5-летнюю выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП по сравнению с монополярным: ОГ – 74,6 % и ГКС – 48,6 %, pLog-Rank = 0,0000. Медиана безрецидивной скорректированной выживаемости после TURis + vap – 40,2 мес., а после TUR+vap – 8,4 мес.
Статистически значимо большая безрецидивная скорректированная пятилетняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП зарегистрирована при ряде ключевых выборок: TaN0M0 (ОГ – 80,9 % и ГКС – 63,1 %, pLog-Rank = 0,00131); T1N0M0 (ОГ – 71,8 % и ГКС – 41,6 %, pLog-Rank = 0,00000); CIS (ОГ – 50,0 % и ГКС – 0, pLog-Rank = 0,00419); G1 (ОГ – 85,9 % и ГКС – 53,4 %, pLog-Rank = 0,0000) и G3 (ОГ – 18,8 % и ГКС – 16,3 %, pLog-Rank = 0,01378) после биполярной трансуретральной резекции и вапоризации в физиологическом растворе по сравнению с эталонным методом эндоуретрального лечения – монополярной TUR + vap. Различия между группами у больных РМП и средней степени дифференцировки онкологического процесса (G2) признаны статистически незначимыми: в ОГ – 53,6 %, а в ГКС – 43,2 % pLog-Rank = 0,11067. Статистически значимые преимущества биполярной TURis + vap по показателю безрецидивной скорректированной кумулятивной пятилетней выживаемости отмечены во всех подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения, в том числе и при использовании оперативного лечения в монорежиме: операция в монорежиме (ОГ – 81,6 % и ГКС – 40,2 % pLog-Rank = 0,00000); операция+доксорубицин (ОГ – 80,4 % и ГКС – 59,3 % pLog-Rank = 0,00256); операция+митомицин С (ОГ – 81,6 % и ГКС – 56,9 % pLog-Rank = 0,0013) и операция + вакцина БЦЖ (ОГ – 45,8 % и ГКС – 14,5 % pLog-Rank = 0,00000).
Таблица 8
Кумулятивная безрецидивная скорректированная 5-летняя выживаемость больных мышечно-неинвазивным РМП в подгруппах адъювантного внутрипузырного лечения, %
Вид лечения, подгруппы |
Исследуемые группы |
pLog-Rank |
|
ОГ (TURis + vap) |
ГКС (TUR + vap) |
||
Операция в монорежиме |
81,6 |
40,2 |
0,0000* |
Операция + доксорубицин |
80,4 |
59,3 |
0,00256* |
Операция + митомицин С |
81,6 |
56,9 |
0,0013* |
Операция+вакцина БЦЖ |
45,8 |
14,5 |
0,0000* |
Примечание. Использовался актуриальный метод расчета выживаемости; *различия статистически значимы по сравнению с группой клинического сравнения (р < 0,05).
Выводы
Применение в условиях специализированного стационара нового эндоуретрального метода лечения мышечно-неинвазивного РМП биполярной TURis-vap в 0,9 % растворе NaCl вместо стандартно выполняемой операции монополярной TURis-vap позволяет для большинства пациентов ожидать статистически значимого улучшения общей, скорректированной, безрецидивной и безрецидивной скорректированной 5-летней выживаемости. Установленные факты свидетельствуют о высокой клинической эффективности анализируемого метода и о существенном влиянии выбора метода эндоуретрального оперативного лечения на отдаленные результаты лечения мышечно-неинвазивного РМП. Использование комплексного лечения, включающего проведение биполярной TURis-vap в 0,9 % растворе NaCl и адъювантной внутрипузырной лекарственной терапии доксорубицином и митомицином С, позволяет достичь статистически значимо лучших показателей пятилетней безрецидивной и безрецидивной скорректированной выживаемости по сравнению с эталонным методом эндоуретрального лечения – монополярной TUR+vap.
Рецензенты:
Дворниченко В.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии и лучевой терапии, ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, главный врач ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г. Иркутск;
Лалетин В.Г., д.м.н., профессор кафедры онкологии и лучевой терапии, ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, г. Иркутск.
Работа поступила в редакцию 27.11.2013.
Библиографическая ссылка
Лелявин К.Б. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ВАРИАНТОВ ЭНДОУРЕТРАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (ТА, Т1 И Тis) НА ПЯТИЛЕТНЮЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 11-1. – С. 66-73;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33011 (дата обращения: 17.08.2024).