Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Зарубина Е.Г. 1 Асеева Е.В. 1

---

1 НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ»

В статье представлен анализ распространенности полиморфизмов генов, связанных с состоянием сосудистого тонуса и влияющих на гемокоагуляционный гемостаз, у лиц первого периода зрелости в зависимости от наличия патологии сердечно-сосудистой системы и продолжительности работы в ночное время суток. С помощью аллельспецифичной полимеразной цепной реакции определялись полиморфизмы геновангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензиногена-2, эндотелина, синтазы окиси азота, протромбина, ингибитора активатора плазминогена, фибриногена бета, бета-3-интегрина. В результате выявлена взаимосвязь развития нарушений гемодинамики в рамках таких заболеваний, как гипертоническая болезнь и нейроциркуляторная дистония разных типов, а также тяжести их протекания с генетической предрасположенностью к данным видам патологий. Установлена также роль продолжительности нарушения режима труда и отдыха в прогрессировании патологии сердечно-сосудистой системы у лиц первого периода зрелости на фоне генетических отклонений.

Статья в формате PDF

298 KB

сердечно-сосудистые заболевания

гипертоническая болезнь

нейроциркуляторная дистония

полиморфизм генов

генетическая предрасположенность

нарушения режима труда и отдыха

ангиотензин-превращающий фермент

рецептор ангиотензиногена-2

эндотелин

синтаза окиси азота

протромбин

ингибитор активатора плазминогена

фибриноген бета

бета-3-интегрин

1. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита / Е.С. Камышева и др. // Тер. Архив. – 2005. – № 6. – С. 16–20.

2. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2 / Ю.В. Котовская и др. // Артериальная гипертензия. – 2002. – Т. 4. – № 3. – С. 86–90.

3. Торшин И.Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний / И.Ю. Торшин, О.А. Громова // Трудный пациент. – 2008. – № 2–3. – С. 15–19.

4. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции / Д.А. Чистяков и др. // Молекулярная биология. – 1998. – № 3(32). – С. 5.

5. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции / М.М. Шадрина и др. // Генетика. – 2001. – № 37 (4). – С. 540–544.

6. Angiotensin converting enzime gene I/D-polymorphism, blood pressure and the renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples / J. Barley et al. // J Hum Hypertens. – 1996. – Vol. 10 (1). – P. 31–35.

7. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux et al. // Hypertension. – 1994. – Vol. 24. – P. 63–69.

8. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension / M. Caulfield et al. N Engl J Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1629–1633.

Среди многочисленных факторов, влияющих на этиологию заболеваний сердечно-сосудистой системы, особую роль играют генетические [3]. Раннее развитие сердечно-сосудистой патологии в этих случаях может быть связано не только с поломкой механизмов физиологической регуляции, но и с полиморфизмом ряда генов, ответственных за формирование фенотипа с повышенной чувствительностью к патогенным изменениям внешней и внутренней среды. Научно доказано, что мутация различных генов, отвечающих за те или иные системы и функции человеческого организма и передающихся по наследственным признакам, могут обусловливать создание предпосылок для возникновения серьезных заболеваний [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8]. В этой связи изучение роли генетической предрасположенности в возникновении и развитии сердечно-сосудистой патологии у молодых людей с нарушениями ритмов труда и отдыха является важным элементом в дальнейшем совершенствовании методов современной диагностики и лечения этих заболеваний.

Цель исследования ‒ изучить распространенность полиморфизмов генов, ответственных за повышение сосудистого тонуса, влияющих на активность или количество факторов свертывания крови, на количество фибриногена в плазме крови, повышенное тромбообразование, у лиц первого периода зрелости, работающих в ночное время суток. Выявить взаимосвязь развития нарушения гемодинамики в рамках таких заболеваний, как гипертоническая болезнь и различные типы нейроциркуляторной дистония, у лиц выбранной возрастной категории с нарушением режима труда и отдыха на фоне наличия у них генных девиаций.

Материалы и методы исследования

Для оценки генетической предрасположенности к развитию патологии сердечно-сосудистой системы проводилось исследование на наличие полиморфизмов двух групп генов, отвечающих за состояние сосудистого тонуса (ангиотензин-превращающий фермент, рецептор 1-го типа ангиотензиногена-2, эндотелин 1, синтаза окиси азота 3) и коагуляционный потенциал (протромбин, ингибитор активатора плазминогена, фибриноген бета, бета-3-интегрин).

Обследованию подвергались молодые люди, страдающие ГБ, гипертоническим, кардиальным и гипотоническим типами НЦД, с разным стажем работы в ночное время, а также лица, работающие исключительно днем (средний возраст женщин – 28,1 ± 1,4 лет, мужчин – 28,7 ± 2,3 лет). В первую группу исследования вошли 12 человек со стажем работы в ночное время суток менее 5 лет (средняя продолжительность 3,7 ± 0,2 года). Во вторую группу исследования было включено 136 человек той же возрастной категории, но с более продолжительным сроком работы в ночную смену (средняя продолжительность 8,4 ± 0,8 года). В группу контроля вошло 119 человек, по возрастному и половому составу статистически сопоставимые с исследуемыми группами, имеющие ежедневный полноценный ночной сон 7 и более часов.

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории ГБУЗ СО «Самарская МСЧ № 2», г. Самара. Изучению подвергались образцы капиллярной крови пациентов. Определение аллельных вариантов генов проводилось с помощью аллельспецифической полимеразной цепной реакции, с последующей детекцией методом электрофореза в агарозном геле. Использовались тест-системы для диагностики SNP производства НПФ «Литех». Геномная ДНК выделялась с помощью реагента «ДНК-ЭКСПРЕСС-КРОВЬ». В результате давалось заключение: нормальная гомозигота, гетерозигота, мутантная гомозигота.

Результаты исследования и их обсуждение

Поскольку у молодых людей наиболее часто нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы встречается в рамкам таких заболеваний, как нейроциркуляторная дистония и ГБ, изучение роли генных девиаций в возникновении и характере течения патологии у молодых людей в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды проводилось по двух направлениям: влияние на сосудистый тонус и прокоагулянтный потенциал.

При анализе генных девиаций среди лиц первого периода зрелости в зависимости от наличия патологии сердечно-сосудистой системы и продолжительности труда в ночное время суток были получены следующие данные.

Изучение полиморфизмов генов, проведенное у лиц, страдающих НЦД по гипертоническому типу и ГБ, показало, что у 22 пациентов (95,7 %) I группы с данной патологией обнаружены мутации геновангиотензин-превращающего фермента, рецептора 1-го типа ангиотензиногена-2, эндотелина 1, синтазы окиси азота 3, а также сочетание аномальных синтазы окиси азота и ангиотензин-превращающего фермента. Этот факт может объяснить раннее развитие ГБ у лиц молодого возраста (табл. 1).

Таблица 1

Распространенность генных девиаций среди лиц с АГ

При этом у 8,7 % исследованных из I группы были выявлены мутации сразу по 2-м генам (синтаза окиси азота 3 и АПФ). Именно эти лица страдали ГБ 2 степени. Наличие у них сочетанных полиморфизмов объясняло тяжесть нарушения сосудистого тонуса при относительно непродолжительном воздействии неблагоприятного фактора внешней среды – работы в ночное время. Наличие аналогичных мутаций во II группе было подтверждено у 27 % (10 пациентов) с ГБ 1 и 2 степени и у 5,4 % (2 пациента) с ГБ 3 степени. При этом у двух пациентов с ГБ 3 степени были в анамнезе ТИА.

У 5 из 6 исследованных человек (83,3 %) в I группе и у 12 из 14 (85,7 %) во II группе, страдающих НЦД по гипертоническому типу, были выявлены мутации гена, кодирующего синтазу окиси азота (NOS3 C786T). Данный ген участвует в синтезе из L-аргинина молекул NО, который, в свою очередь, является важнейшим вазодилятатором и расслабляет гладкомышечные клетки сосудистой стенки, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию. Таким образом, функционально-значимые полиморфизмы гена синтазы окиси азота являются маркерами риска развития ГБ.

В значительно меньшей степени в обеих группах исследования было отмечено наличие полиморфизма гена-маркера эндотелина 1 (EDN1 Lys198Asn) – 8,7 и 5,4 % соответственно. Мутация данного гена приводит к повышению артериального давления, особенно у лиц с избыточным весом.

В целом распространенность полиморфизмов генов, ответственных за сосудистый тонус, во II группе снизилась на 14,6 % и составила 81,1 %. Таким образом, можно предположить, что работа в ночное время стала фактором, способствующим реализации генетической программы. Меньшее количество генных аномалий среди пациентов II группы, по-видимому, связано с тем, что лица с выраженными генетическими отклонениями не могут столь продолжительный период времени работать с нарушением режима труда и отдыха в силу более тяжелого течения соматической патологии и переходят на обычный режим работы. Развитие АГ у них связано больше с изменениями в регуляции сосудистого тонуса на фоне нарушения нейро-гуморальной функции.

В группе контроля распространенность генных девиаций среди пациентов с АГ и НЦД по гипертоническому типу составила 88,9 %. Это объясняет появление патологии у лиц молодого возраста в условии отсутствия отрицательных воздействий на их организм в виде работы в ночном режиме.

У лиц с НЦД по гипотоническому типу в I и II группах и группе контроля генетических отклонений выявлено не было.

С целью выявления генетической предрасположенности к развитию сердечно-сосудистой патологии были обследованы все пациенты, страдающие кардиальным типом НЦД, включенные в I и II группу (соответственно 8 и 9 человек). В группу контроля слепым методом было отобрано 20 человек, имеющих данную патологию. Полученные в ходе обследования результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Распространенность генных девиаций среди лиц с НЦД по кардиальному типу

Все выявленные при данной патологии мутации были связаны с группой генов, ответственных за состояние гемостатического гомеостаза (протромбин, ингибитор активатора плазминогена, фибриноген бета, бета-3-интегрин), и их распространенность у лиц разных подгрупп была статистически сопоставима и не отличалась в значительных пределах.

Для установления распространенности вышеперечисленных генетических девиаций в целом по группам было обследовано дополнительно по 90 лиц, выбранных слепым методом из числа не имеющих вышеперечисленной патологии. Было установлено, что среди здоровых молодых людей как в контрольной группе, так и в основных группах, также встречались мутации изучаемых генов. Однако обращает на себя внимание тот факт, что распространенность генетических полиморфизмов была выше у лиц группы контроля (табл. 3).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что реализация генетической программы ускоряется под воздействием неблагоприятных факторов среды.

Общий анализ наличия полиморфизмов двух интересующих нас категорий генов среди лиц первого периода зрелости показал, что в целом распространенность генетических девиаций практически не отличается в контрольной и основных группах (табл. 4), несмотря на разную распространенность сердечно-сосудистой патологии в контрольной и основной группах.

Вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что изменение сосудистого тонуса и склонность к повышенному тромбообразованию у молодых людей обусловлены не только наличием генетических дефектов, но и воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, одним из которых является работа в ночное время, способных ускорять развитие патологии.

Таблица 3

Распространенность генных девиаций среди лиц с отсутствием сердечно-сосудистой патологии

Таблица 4

Распространенность мутаций генов, влияющих на развитие сердечно-сосудистой патологии у исследуемых лиц

Таким образом, полученные в ходе проведенного исследования результаты позволяют сделать следующие выводы:

1. У лиц первого периода зрелости, склонных к артериальной гипертензии (ГБ, гипертонический тип НЦД), выявляются полиморфизмы генов, приводящие к повышению сосудистого тонуса (ангиотензин-превращающий фермент, рецептор 1-го типа ангиотензиногена-2, эндотелин 1, синтаза окиси азота 3).

2. У молодых людей, страдающих кардиальным типом НЦД, определяются аномалии генов, ответственные за повышение прокоагулянтного потенциала (протромбин, ингибитор активатора плазминогена, фибриноген бета, бета-3-интегрин).

3. Наличие генных девиаций неизбежно приводит к более тяжелому течению соматической патологии, однако тот факт, что развитие подобной патологии наблюдается и у лиц без генотипических отклонений, свидетельствует о возможной полиэтиологичности в природе болезней.

4. Работа в ночное время является неблагоприятным фактором внешней среды, который ускоряет развитие патологии сердечно-сосудистой системы у лиц первого периода зрелости, особенно при наличии генетической предрасположенности.

Рецензенты:

Поляруш Н.Ф., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии последипломного образования, НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ», г. Самара;

Лебедева Е.А., д.м.н., профессор, кафедра госпитальной терапии с курсом трансфузиологии, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара.

Работа поступила в редакцию 09.10.2013.

Библиографическая ссылка