Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Волков А.А. 1 Петричко М.И. 2 Гурцкой Р.А. 1 Духин А.Р. 1 Болоцков А.С. 1

---

1 Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД»

2 Центральная клиническая больница № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД»

Авторами представлен опыт медикаментозного лечения 353 пациентов доброкачественной гиперплазией простаты за период 2007–2012 гг., с длительностью наблюдения более 5 лет. У 51 (14,4 %) пациента лечение было отменено через 6 месяцев терапии в связи с достижением полной медицинской и социальной реабилитации. Комбинированная терапия включала ежедневный прием 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина. Анализ данных показал, что короткие курсы терапии показаны больным с доброкачественной гиперплазией простаты с объемом простаты около 40–50 куб. см., умеренно выраженными симптомами нижних мочевых путей, купированными проявлениями простатита и относительно молодым возрастом. Ухудшение половой функции наблюдается у 7,8 % пациентов, которая восстанавливается к 6 месяцу. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, данным пациентам требуется проведение активного наблюдения с возможным дальнейшим возобновлением терапии.

Статья в формате PDF

276 KB

доброкачественная гиперплазия предстательной железы

симптомы нижних мочевых путей

эректильная дисфункция

ТРУЗИ простаты

дутастерид

1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ее осложнения в общемедицинской практике / А.Л. Верткин, О.Б. Лоран, Вовк Е.И., Зимин О.Н., Наумов А.В., Пак А.Д., Констанов Г.П., Кешоков Р.Х., Алексеев И.Д. // Consilium Medicum. – 2008. – т. 10. – № 4. – С. 14–21.

2. Коган М.И. Клинический разбор случая доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Русский медицинский журнал. – Т. 19. – 2011. – № 16. – С. 1029–1033.

3. Комбинированная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы / В.В. Кузьменко, Ю.Ю. Мадыкин, О.В. Золотухин и др. // Опыт длительного применения: материалы Пленума правления РОУ. – Кисловодск, 2011. – С. 338–339.

4. Лоран О.Б., Лукьянов И.В. Практическая урология: что нового в лечении ДГПЖ – взгляд эксперта // Русский медицинский журнал. – 2008. – № 29. – С. 1988–1991.

5. Отличительные особенности чреспузырной экстрауретральной аденомэктомии от трансуретральной резекции простаты при аденоме / Н.Ф. Сергиенко, М.И. Васильченко, А.И. Бегаев, А.В. Щекочихин и др. // Урология. – 2010. – № 5. – С. 29–34.

6. Сивков А.В., Кешишев Н.Г, Ковченко Г.А. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на симптомы нижних мочевых путей и эректильную функцию у больных ДГПЖ // Экспериментальная и клиническая урология. – 2010. –№ 4. – С. 44–49.

7. Эффективность и возможные направления консервативного лечения больных ДГПЖ / М.И. Петричко, А.А. Володин, Е.Г. Петричко, А.Ф. Астраханцев // Материалы пленума правления РОУ. – Краснодар, 2010. – С. 381–382.

8. Bramson H.N., Hermann D., Batchelor K.W. et al. Unique preclinical characteristics of GG745, a potent dual inhibitor of 5AR // J Pharmacol Exp Ther. – 1997. – № 282. – Р. 1496–502.

9. Donnell RF. Benign prostate hyperplasia: a review of the year’s progress from bench to clinic // Curr Opin Urol. – 2011. – Jan № 21(1). – Р. 22–26.

10. Jie Tang, Jing Chun Yang. Etiopathogenesis of benign prostatic hyperplasia // Indian J Urol. – 2009 Jul-Sep. – № 25(3). – Р. 312–317.

11. Kirby R.S. Improving lower urinary tract symptoms in BPH // The Practitioner. – 2011 Apr. – № 255(1739). – Р. 15.

12. Kirby R.S. The natural history of benigh prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade? // Urology. – 2000 Nov. – № 56 (5 Supple). – Р. 3–6 (Level 4).

13. Roehrborn C.G., Briganti A., Capitanio U. et al. Benign prostatic hyperplasia and Its Aetiologies // Eur Urol Suppl. – 2009. – № 8. – Р. 865–871.

14. Roehrborn C.G. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH) // Med. Clin. North Am. – 2011 Jan. – № 95(1). – Р. 87–100.

15. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., Damiao R., Major-Walker K., Nandy I., Morrill B.B., Gagnier R.P., Montorsi F. The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study // Еur Urol. – 2010. – № 57. – Р. 123–131.

Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ) – это морфологический диагноз, который клинически характеризуется увеличением простаты (ПЖ) и сопровождается симптомами нижних мочевых путей (СНМП) [13, 10]. СНМП встречаются приблизительно у 75 % мужчин старше 45 лет и являются следствием ДГПЖ, и/или гиперактивности мочевого пузыря, андрогенодефицита, бактериальных и небактериальных воспалительных процессов в ПЖ [14, 9].

Прогрессирование ДГПЖ проявляется в усилении расстройств мочеиспускания, ухудшении качества жизни (КЖ), нарастания уровня простатспецифического антигена крови (ПСА) и объема ПЖ, повышения риска острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и необходимости хирургического вмешательства. Данные исследований сделали очевидным тот факт, что ДГПЖ прогрессирует при отсутствии терапии [4].

Большим достижением последних лет являются фундаментальные научные исследования по изучению основных механизмов патогенеза ДГПЖ и разработка на этой основе лекарственных средств – ингибиторов 5 α-редуктазы и α1-адреноблокаторов [11, 8], что позволило изменить подходы к лечению ДГПЖ, выдвинув на ведущее место преимущественно медикаментозную терапию. Из числа обычно применяемых препаратов для консервативного лечения мужчин, страдающих ДГПЖ, только ингибиторы 5 α-редуктазы способны влиять на патофизиологические механизмы, лежащие в основе этого заболевания [4]. Консервативная терапия (КТ) ДГПЖ в последние годы стала настолько эффективной, что у большинства больных вопрос об оперативном лечении отпадает или откладывается на неопределенное время [1, 6, 15]. Кроме того, внедрение в повседневную практику скрининга рака простаты и повышение медицинской культуры населения позволило существенно увеличить раннее выявление пациентов с ДГПЖ [4].

Целью лечения больных с ДГПЖ является улучшение КЖ пациента, уменьшение выраженности СНМП, предотвращение развития осложнений и необходимости хирургических вмешательств [12, 9]. Несмотря на развитие техники операций по поводу ДГПЖ, количество послеоперационных осложнений остается достаточно высоким, достигая после трансуретральной резекции ПЖ 31,2 %, а после открытой аденомэктомии – 35,85 % [5].

Использование КТ ДГПЖ в нашей стране за последние годы значительно возросло, хотя существуют различные оценки ее эффективности при небольшом количестве наблюдаемых пациентов и коротких сроках наблюдения. Некоторые авторы выявили значительное число побочных эффектов лечения дутастеридом – 24 % и считают, что данная терапия показана пациентам с большим объемом ПЖ, повышенным уровнем ПСА, пожилым возрастом и должна продолжаться не менее 12 месяцев [3]. Другие считают возможным отмену дутастерида уже через 6 месяцев, проводя лечение под контролем ТРУЗИ [2]. Существует мнение о возможности проведения интермиттирующей терапии дутастеридом как в монорежиме, так и в комбинации с α-1адреноблокаторами [7].

Таким образом, длительность КТ ДГПЖ на настоящий момент четко не определена.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности проведения шестимесячного курса КТ у определенных групп больных с ДГПЖ для улучшения их КЖ и предотвращения возможных осложнений заболевания.

Материалы и методы исследования

Мы располагаем опытом диагностики, лечения и наблюдения 405 больных с ДГПЖ, из которых 353 пациентам проводилась КТ в период 2007–2012 г. в КДО ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» г. Москвы и Дорожном урологическом центре НУЗ ДКБ ОАО «РЖД» на ст. Ростов-Главный. Длительность регулярного, ежеквартального наблюдения за этими больными на момент исследования превышает 5 лет.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: мужчины в возрасте 40–70 лет с ДГПЖ и полученное ими информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включали пациентов, имеющих абсолютные показания к оперативному лечению ДГПЖ: камень мочевого пузыря, повторяющаяся гематурия, не разрешившаяся консервативно ОЗМ, двусторонний уретерогидронефроз, хроническая почечная недостаточность, а также отказ пациента от консервативного лечения или аллергические реакции на препараты, использующиеся для КТ.

В данной работе представлен опыт эффективного лечения 51 пациента, что составляет 14,4 % из общего количества больных. Этим пациентам КТ ДГПЖ была отменена через 6 месяцев в связи с достижением у них полной медицинской и социальной реабилитации. Остальные пациенты с ДГПЖ продолжали КТ. Важность оценки эффективности лечения ДГПЖ через 6 месяцев связана с тем, что именно в этот срок появляется достоверное уменьшение объема ПЖ и снижение СНМП, уровень свободного ПСА крови понижается в среднем на 50 %.

Диагностику пациентов и оценку эффективности КТ в ходе наблюдения проводили в двух лечебных учреждениях по единому протоколу. КТ включала в себя ежедневный прием 0,5 мг дутастерида (аводарт) и 0,4 мг тамсулозина. Средний возраст пациентов в данной группе составил 62,0 ± 1,4 года (48–65 лет). Оценка СНМП и КЖ, связанного с мочеиспусканием, производилась по шкале IPSS-Qol в баллах, нарушение эректильной функции (ЭФ) пациентов оценивалось с помощью шкалы МИЭФ-5. С целью изучения андрогенодефицита применяли вопросник возрастных симптомов мужчины AMS. Уровень депрессии и тревожности пациента определяли по шкале HADS в баллах. Уродинамику нижних мочевых путей изучали методом урофлоуметрии (УФМ), где определяли максимальную (Qmax) и среднюю скорость потока мочи (Qavg), функциональную ёмкость мочевого пузыря (Vm). Количество остаточной мочи (Vres) определялось при выполнении трансабдоминального УЗИ мочевого пузыря. Контролировался уровень общего ПСА, общего (ТСобщ) и свободного (ТСсв) тестостерона крови.

В составе комплексного обследования выполняли трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ПЖ в режиме серой шкалы – оценивался объем простаты (Vprost) и объем аденоматозных узлов (VАУ), а также проводили допплерографическую оценку кровотока в ПЖ в системе капсулярных (ПКА) и парауретральных артерий (ПУА). Для получения количественных характеристик артериального кровотока использовался расчет максимальной (Vmax) и минимальной (Vmin) систолической скорости, а также уголнезависимого индекса резистентности (RI), характеризующего сосудистое сопротивление.

Контрольные обследования пациентов выполнялись каждые 3 месяца – 1, 2 и третий визиты.

Все полученные данные были статистически обработаны с расчетом описательных статистических параметров: средней арифметической величины (М) и среднеквадратического отклонения (σ). Для установления доказательности различий (р) между данными использовали Т-тест для парных выборок.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучена динамика показателей, отражающих КЖ, выраженность СНМП, эректильной функции (ЭФ) и состояния ПЖ.

Результаты исследования обобщены и представлены в таблице.

Как установило наше исследование, показатели IPSS за период лечения достоверно улучшились и достигли нормальных значений (в среднем 4 балла). КЖ пациентов, связанное с мочеиспускание, приблизилось к удовлетворительному в основном за счет того, что эффективность тамсулозина была выражена уже через 2 недели от начала КТ.

Критерии и оценка эффективности комбинированной КТ больных с ДГПЖ в динамике

Примечание: р – показатель достоверности различий; р 0-3 – достоверность между начальными и трехмесячными показателями; р 0-6 – достоверность между начальными и шестимесячными показателями.

В тех случаях, когда до начала лечения у пациентов имелись клинико-лабораторные признаки обострения бактериального простатита – это наблюдалось у 14 больных (27,5 %), то проводилась соответствующая терапия: препараты из группы фторхинолонов, противовоспалительные средства (свечи ректальные с индометацином или вольтареном по 100 мг в течение 2 недель) и тамсулозин, который также входил в КТ. Выявление и лечение простатита у этих больных имеет существенное значение для улучшения симптоматики, связанной с нарушением мочеиспускания и общего состояния пациентов.

Следует отметить некоторую положительную динамику КТ со стороны ЭФ пациентов (по данным опросника МИЭФ-5). Данный эффект мы связываем со снижением психогенного компонента эректильной дисфункции (ЭД). Судя по данным анкетирования по шкалам AMS и HADS, у пациентов улучшился психологический фон, что опосредованно может повлиять на состояние ЭФ. Исходно у пациентов в группе преобладала тревожность, которая снизилась уже ко 2 визиту. Улучшение ЭФ по данным исследования мы получили к 3 визиту пациентов (6 месяцев терапии).

Проводимое исследование установило, что андрогенодефицит или симптоматический тестостерон-дефицитный синдром (СТДС), который характеризуется снижением ТС общ. менее 12 ммоль/л, ТСсв менее 8,5 pg/ml и повышением АМS более 37 баллов, является частым состоянием у больных с ДГПЖ. В нашем наблюдении СТДС встречался у 29,4 % (у 119 из 405 больных). В исследуемой группе пациентов, отличающихся относительно молодым возрастом, небольшими объемами ПЖ и умеренными СНМП, число мужчин с СТДС составило 11,8 % (6 больных из 51). Необходимо уточнить, что в данной группе пациентов на фоне КТ не проводилась тестостеронзаместительная терапия, т.е. отсутствовало экзогенное влияние на уровень собственного тестостерона пациента. Клинические же признаки андрогенодефицита (определяемые по шкале АМS), наблюдались у 43 больных (84 %).

В ходе лечения у 4 (7,8 %) больных было отмечено снижение либидо, объема эякулята, утренних эрекций и частоты половых актов. Однако уже к 6 месяцам КТ указанные негативные последствия, в большей степени связанные с применением дутастерида, самостоятельно исчезали. Мы это связываем с повышением не столько уровня ТСобщ, сколько с повышением уровня его свободной фракции в крови у больных, получающих дутастерид. Повышение ТС св. было особенно заметным у пациентов с его исходно низким уровнем. Клинически это подтверждается улучшением показателей AMS, увеличением частоты утренних эрекций и соответственно улучшением КЖ. Основными причинами улучшения гормонального фона у пациентов на фоне КТ является блокада 5 α-редуктазы 1 и 2 типа дутастеридом, а также снижение метаболизма тестостерона в дигидротестостерон.

Показатели общего ПСА крови у пациентов снизились уже к 3 месяцам терапии. К 6 месяцам КТ уровень ПСА в группе уменьшился более чем в 2 раза. Достаточно интенсивное снижение ПСА в данной группе пациентов можно объяснить исходно небольшим объёмом гиперплазии, проведенным лечением сопутствующего простатита, подавлением пролиферативных процессов в ПЖ дутастеридом. Трем (5,9 %) пациентам по показаниям (прирост уровня ПСА) была выполнена повторная полифокальная биопсия ПЖ, которая подтвердила ДГПЖ, признаки активного воспалительного процесса, а также выявила возникшие атрофические изменения в железистом эпителии канальцев, уменьшение диаметра и количества сосудов в ткани ПЖ.

Показатели урофлоуметрии у больных исследуемой группы, по нашим данным, после трех месяцев КТ не показали убедительной динамики в улучшении качества мочеиспускания. Однако уже шестимесячная терапия привела к увеличению Q max на 64 %, также на 20 % увеличился функциональный объем мочевого пузыря. Qavg выросла до 9,1 мл/с.

Объем остаточной мочи к 6 месяцам терапии достиг клинически незначимых показателей.

Объем ПЖ у пациентов этой группы по данным ТРУЗИ достоверно снизился уже через 3 месяца КТ, а к 6 месяцам уменьшился на 25 %, что соответствует многочисленным многоцентровым международным исследованиям (ARIA3001, ARIA3002, ARIB3001, CombAT).

Объем АУ ПЖ в данной группе пациентов уменьшился на 58 %. Кровоток в ПКА и ПУА изменился в сторону снижения его Vmax и Vmin. RI в ПКА достоверно увеличился, что может косвенно свидетельствовать о запустевании сосудистой сети в области гиперплазии ПЖ. Происходящее уменьшение кровотока в центрах пролиферации – АУ, а, следовательно, и выраженные атрофические процессы в тканях ПЖ достоверно происходят к 6 месяцу КТ и приводят к уменьшению АУ и размеров ПЖ в целом. Это и есть конечный эффект влияния дутастерида на ткань ПЖ, чем и объясняется эффективность КТ.

Выводы

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об эффективности шестимесячного курса КТ (дутастерид + тамсулозин) у больных ДГПЖ с объемом ПЖ около 40–50 куб. см, с умеренно выраженными СНМП, купированными проявлениями простатита и относительно молодым возрастом. Ухудшение ЭФ на фоне КТ наблюдается у 7,8 % пациентов, которая в большинстве случаев восстанавливается к 6 месяцу. Ее восстановление, а даже и некоторое улучшение половой функции у больных мы связываем с нарастанием уровня свободного тестостерона в крови, улучшением психосоматического состояния и качества жизни.

Дутастерид, подавляя ангиогенез в тканях ПЖ и вызывая атрофические изменения железистых и стромальных компонентов тканей этого органа, приводит к уменьшению объема АУ и самой ПЖ, восстанавливая нормальное мочеиспускание. При полной медицинской и социальной реабилитации пациента возможна отмена указанных препаратов с последующим диспансерным наблюдением. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, данным пациентам требуется проведение активного наблюдения с возможным возобновлением КТ.

Рецензенты:

Неласов Д.Ю., д.м.н., профессор, зав. кафедрой ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава РФ, г. Ростов-на-Дону;

Зубань О.Н., д.м.н., профессор по специальности «Урология», зам. главного врача по медицинской части, ГКУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения», г. Москва.

Работа поступила в редакцию 15.08.2013.

Библиографическая ссылка