Псориаз – системное, иммуннозависимое заболевание, характеризующееся преимущественным поражением кожи, а также других органов и систем. Псориазом поражено около 2–3 % населения Европы, с различной распространенностью среди различных этнических групп [7, 32].
Эпидемиологические исследования показывают, что пациенты с псориазом страдают от других хронических воспалительных заболеваний с подобным патогенезом, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника чаще, чем пациенты без псориаза [17, 18, 31]. Псориаз связан также с целым рядом сопутствующих заболеваний, включающих нарушения обмена веществ, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, психические расстройства. Данная особенность прослеживается в основном у детей и молодых пациентов. Указанные сопутствующие заболевания могут влиять на состояние здоровья и качество жизни пациентов и способствовать сокращению ожидаемой продолжительности жизни у больных тяжелыми формами псориаза на 3–4 года [7, 11, 17, 43, 44, 46].
Патофизиологически псориаз характеризуется воспалительной реакцией, гиперкератозом, активацией иммунной регуляции кератиноцитов, связанной с продукцией цитокинов. Недавние исследования привели к дальнейшему сдвигу в понимании псориаза от «заболевания кожи» к «Т-клеточному заболеванию» [50]. Роль Т-клеток в псориатической патологии демонстрирует высокую степень системного воспалительного процесса, в частности, Т-хелперов Th-1, Th-17 и Th-22 клеточных популяций. При стимулировании лимфоцитов высвобождаются воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF-а), интерлейкины IL-17 и IL-22 [14, 33].
Воспаление, возникающее при псориатической болезни, носит системный характер. Исследователями предполагается его стимулирующее влияние на иммунологические и метаболические изменения, которые утяжеляют течение и увеличивают длительность псориаза, а также приводят к развитию сопутствующих заболеваний. Эта концепция значима для оптимизации результатов лечения пациентов [33, 41, 43, 50].
Данные ряда последних исследований подтверждают гипотезу о том, что псориаз является результатом взаимодействия между генетической восприимчивостью человека и конкретных экологических факторов. Определено около 20 псориаз-восприимчивых локусов генов, играющих роль в патофизиологии псориаза, в том числе PSORS1 – главный ген восприимчивости, определяемый рядом с человеческим антигеном лейкоцитов (HLA) Cw6 [20]. При дебюте псориаза сочетаются HLA-Cw6 и средовые триггеры, в частности, бета-гемолитический стрептококк [31, 48]. Значимые генетические исследования случай-контроль выявили ряд не-HLA-рисков, связанных с генами / локусами генов, в том числе IL-12B и IL-23R [38].
Изучение генетических факторов развития псориаза позволило определить наследуемые биохимические дефекты. Так, была установлена генетическая детерминация нарушений обмена веществ: липидного и, в меньшей степени, углеводного обмена, дающих основание рассматривать этот дерматоз как эпидермальный липоидоз с изменением липидного состава псориатических участков кожи [36, 45].
Исследования липидного обмена при псориазе стартовали в начале 20-го века с проведения количественного анализа холестерина в сыворотке крови больных псориазом. Патологический метаболизм жиров считается важным фактором в этиопатогенезе псориаза. Grutz и Burger ещё в середине XX века рассмотрели развитие кожных проявлений псориаза как симптом сопоставимый с ксантоматозом. Melczer N. (1952) обнаружил изменения в составе фосфолипидов в псориатических очагах и предположил, что воспаление, гиперкератоз и паракератоз возникают в результате отложения липидов в ретикулярно-эндотелиальной системе. В настоящее время исследования сосредоточены на изучении поверхностных липидов кожи, эпидермальных липидов (в том числе липидов рогового слоя, фосфолипидов), липидов в сыворотке крови, липопротеидов низкой плотности в псориатической коже, липидного обмена, окислительного стресса и корреляции между параметрами липидного обмена, воспалительного процесса и клиническими симптомами заболевания [13, 18, 36, 37, 41, 45].
Больные псориазом имеют более высокий удельный вес ожирения, сахарного диабета, сосудистых заболеваний и инсульта. Молодые пациенты с тяжелыми формами псориаза подвергаются повышенному риску смертности даже при наличии контроля над этими факторами [4, 5, 16, 21, 26, 27, 28, 47, 49]. Складывается сложная картина, определяющая эти сопутствующие заболевания, ассоциированные с псориазом, и системное воспаление может в конечном счете способствовать общей заболеваемости и смертности данных пациентов. При этом Finer N. (2002) отметил способствующую ожирению роль окружающей среды и комбинацию генов («obesogenic environment»), а также малоподвижного образом жизни и употребление в пищу недорогой высококалорийной пищи. Однако независимо от этиологии ожирение увеличивает риск смертности, при этом риск смертности прямо пропорционален степени ожирения независимо от отягощающих факторов например, курения. Индекс массы тела (вес в килограммах, разделённый на квадрат роста в метрах) – ИМТ – является универсальной мерой степени ожирения. Значение ИМТ коррелирует с процентным содержанием жира в организме [35, 41, 45].
Подкожные жировые клетки – адипоциты продуцируют провоспалительные цитокины под влиянием медиаторов воспаления, таких как ФНО-а. Это было продемонстрировано на индукции многочисленных иммунных посредников, в том числе ИЛ-8, Ил-12, Ил-17 и ФНО-а, из адипоцитов, стимулированных липополисахаридами. Данное исследование также показало, что адипоциты производят C-реактивный белок (СРБ) при хроническом воспалении [6, 12, 19, 25, 38]. Это означает возможность взаимодействия между адипоцитами и процессом воспаления. Как только системное воспаление приводит к развитию заболевания, снижается регуляция адипонектина, в то время как лептин и резистин одновременно повышаются [2]. Лептин играет важную роль в обмене веществ и повышает активность макрофагов, повышает регуляцию TNF-α и IL-6, последний из которых способствует производству CРБ. Резистин является секреторным фактором, связанным с воспалением, который управляет резистентностью к инсулину. В совокупности эти факторы способствуют развитию атеросклероза. Эта модель была поддержана Boehncke W.H. и соавт. (2011), которые исследовали метаболическое состояние больных псориазом с анализом потенциальных причинно-следственных связей между псориазом и атеросклерозом. Исследование показало значительную корреляцию между индексом PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) и резистентностью к инсулину, что подтверждается измерениями резистина.
Клинические и экспериментальные исследования убедительно продемонстрировали роль воспаления стенки артерий в патогенезе атеросклероза и связанных с этим инфаркта миокарда и ишемического инсульта [2, 4, 9, 21, 39, 43]. Особый интерес представляет хроническое воспаление жировой ткани (ВЖТ), рассматриваемое как следствие и причина ожирения и связанных с ним многочисленных заболеваний. ВЖТ характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и нарушениями метаболизма жировой ткани (ЖТ), а также повышением в крови уровня таких неспецифических маркеров воспаления, как СРБ, фибриноген, лейкоциты, коррелирующих с выраженностью процесса. Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. Среди последних в клетках ЖТ наиболее значимы активация Inhibitor of kappa B kinase (IKK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ферментов эндоплазматического ретикулума, протеинкиназы-С (ПК-С), нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, ПК-С приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B), который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе, адипокинов, фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα), интерлейкинов (ИЛ), хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Механизмы, инициирующие указанные реакции в адипоцитах, окончательно не установлены. Доминирует представление о ведущей роли цитокинов, секретирующихся активированными провоспалительными макрофагами ЖТ и, возможно, других веществ. Цитокины, в первую очередь ФНОα, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНОα). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ-процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный, он прогрессирует уже без наличия дополнительных факторов [1–3]. Можно полагать, что это также одна из причин трудности лечения ожирения. Henseler T. и Christophers E. (1995 г.) описали корреляцию между псориазом и ожирением. Dann F. (2009) показал, что 46 % из 3700 пациентов с умеренной и тяжелой степенью псориаза, участвовавших в исследованиях по оценке этанерцепта, страдали ожирением (ИМТ 30). Для сравнения, 31 % всех взрослых в США имеют ожирение.
Кроме того, в обзоре Miner A. (2004) фазы II и III клинических исследований биологических агентов с участием более 10 000 пациентов с умеренным и тяжелым псориазом было показано, что средний индекс массы тела испытуемых составил 30,6. Naldi L. (2005) и Krueger G. (2002) обратили внимание на связь между ожирением и псориазом. Naldi L. показал, что риск псориаза была непосредственно связан с повышенным ИМТ [24, 30].
Внутриабдоминальное ожирение напрямую связано с метаболическим синдромом, тогда как для состояния хронического системного воспаления требуется по крайней мере три из следующих пяти патофизиологических состояний: абдоминальное ожирение, нарушение регуляции глюкозы, гипертриглицеридемия, снижение липопротеидов высокой плотности и гипертония. Этот синдром поражает около 25 % населения США, 10 % во Франции и 20 % в Австралии и заметно увеличивает сердечно-сосудистую смертность. Кроме того, вне зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома повышение уровня ИМТ и окружности талии тесно связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца [8, 13, 22].
Siegmund B. (2012) предложила считать жировую ткань иммунным органом. Доказано, что адипоциты имеют Толл-подобные рецепторы, которые позволяют немедленно реагировать на попадающие патогены и способствовать продукции иммунорегуляторных цитокинов – таких как IL-6 и TNF-α, которые имеют непосредственное отношение к патофизиологии псориаза. Этот процесс зависит от лептина, адипоцитокина, регулируемого ощущением сытости, массой тела, способного оказывать влияние на врожденный и приобретенный иммунитет. Dr Britta Siegmund подчеркнула, что лептин является стимулятором Т-клеток, и что на мышиных моделях не доказано аутоиммунных патофизиологических изменений при дефиците лептина. Это свидетельствует о возможной связи между жировой тканью и псориатическим воспалением [15, 45].
Aithal G. (2004) анализировал первичный безалкогольный гепатоз (ПБГ), состояние, распространенное у пациентов с ожирением без воздействия очевидного непосредственного фактора (например, наркотиков или вирусов гепатитов). Тучные пациенты имеют высокий уровень циркулирующих жирных кислот, резистентность к инсулину, что приводит к возможности ПБГ. Пациенты с ПБГ имеют следующие патологические состояния печени: от стеатоза, стеатогепатита (или безалкогольный стеатогепатит), фиброза до цирроза печени. ПБГ чаще встречается у мужчин в возрасте до 50 лет и независимо связан с особенностями метаболического синдрома, может протекать бессимптомно или быть связанным с усталостью и сомнительными абдоминальными симптомами. При этом тесты функции печени могут быть нормальными и считаются нечувствительными. Эпидемиологические исследования по оценке распространенности ПБГ у пациентов с псориазом отсутствуют. Пациенты с псориазом и ПБГ находятся в группе повышенного риска метотрексат-индуцированной гепатотоксичности. Отметим, что присутствие ПБГ может привести к сосудистой дисфункции эндотелия, тем самым объясняя повышенную вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ревматоидный артрит увеличивает сердечно-сосудистую смертность независимо от других факторов риска ишемической болезни сердца, таких как курение, сахарный диабет, ожирение, уровень холестерина и возраст. Хроническое воспаление является инициатором патофизиологических изменений. Выраженный воспалительный аффект, измеряемый числом воспаленных суставов, характеризует значимый атеросклеротический эффект. Таким образом, тяжелые заболевания коррелируют с повышением риска преждевременной сердечно-сосудистой смертности [6]. Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите представлены в основном TNF-α, IL-1 и IL-6 [12, 20, 40, 45]. Эти цитокины вызывают резистентность к инсулину и дислипидемии, дисфункцию эндотелия, а также создают протромботические среды. У пациентов с ревматоидным артритом меньше возможностей для восстановления поврежденного эндотелия.
Barker J. (2009 г.) обосновал концепцию сходства псориаза и ревматоидного артрита. Это болезни системного аутоиммунного воспаления с соответствующими сердечно-сосудистыми факторами риска и увеличением смертности. Kimball A. (2011) представил ретроспективный анализ двух баз данных Centocor больных с иммунными воспалительными заболеваниями и обнаружил, что у пациентов с псориазом больше известных сердечно-сосудистых факторов риска, таких как атеросклероз, гипертония и сахарный диабет 2 типа [23]. Mrowietz U. И Abeni D. (2012) описали подобные результаты в Германии и Италии соответственно [29]. Boehncke W.H. (2011) в своей работе показал увеличение распространенности и тяжести кальцификации коронарных артерий в группе исследования немецких пациентов с псориазом по сравнению с соответствующей группой пациентов без псориаза [9].
Gelfand J. (2006) впервые установил, что псориаз является фактором риска для сердечно-сосудистой смертности независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска. У пациентов с тяжелыми формами псориаза был выявлен более высокий относительный риск развития инфаркта миокарда, при этом у молодых пациентов риск выше.
Препараты для лечения псориаза также могут быть причиной патологических изменений липидного профиля у больных псориазом. Ретиноиды наиболее значимы в повышении уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина-липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, холестерина и одновременно уменьшении фракции холестерина-липопротеидов высокой плотности. В ряде исследований отмечена роль диеты, обогащенной рыбьим жиром, которая может уменьшить побочные эффекты этих препаратов. Циклоспорин имеет более мягкий эффект на липидный профиль, но может приводить к повышению уровня триглицеридов. Ингибиторы ФНО-α могут привести к увеличению уровня триглицеридов сыворотки крови, но они оказывают положительное влияние на повышение уровня ЛПВП и способны уменьшить уровень инсулина в крови [10, 34, 42].
Таким образом, пациенты с псориазом имеют повышенную распространенность атеросклеротических заболеваний, патологических состояний сердечно-сосудистой системы, находятся в группе риска развития инфаркта миокарда и ранней кардиоваскулярной смертности. Выявлены схожие патогенетические процессы развития псориатического воспаления и атеросклероза, однако не выяснено, единый ли это системный воспалительный процесс или взаимоотягощающие патогенетически подобные заболевания. В связи с этим необходимо включить в комплекс обследования таких пациентов скрининг на дислипидемию наряду с исследованием иммунногостатуса.
Рецензенты:
Писклакова Т.П., д.м.н., профессор, ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет», г. Челябинск;
Уфимцева М.А., д.м.н., доцент кафедры кожных и венерических болезней, ГБОУ ВПО УГМА, г. Екатеринбург.
Работа поступила в редакцию 01.08.2013.
Библиографическая ссылка
Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Топычканова Е.П. СИСТЕМНАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ И ЯВЛЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ ПСОРИАЗЕ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 9-1. – С. 188-194;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=32203 (дата обращения: 19.04.2024).