Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Поясов И.З. 1 Евлахов В.И. 1 Рыжак А.П. 2 Лютов Р.В. 2

---

1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАМН

2 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии

В экспериментах на кошках под нембуталовым наркозом в условиях естественной и искусственной вентиляции легких изучали направленность и величину сдвигов артериального давления, сердечного выброса, кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии и сосудистого сопротивления этих регионов при внутривенном введении пептидного биорегулятора «Славинорма». Внутривенное введение Славинорма в трех дозировках 1,25 мг (рекомендованная терапевтическая доза), 2,5 мг и 5,0 мг приводило к дозозависимым трехфазным сдвигам артериального давления: к 40 с артериальное давление снижалось, затем, к 1 мин, повышалось, к 20 мин снова снижалось. При введении Славинорма в дозе 1,25 мг артериальное давление к 25 мин возвращалось к исходному уровню, а после применения препарата в дозах 2,5 и 5,0 мг оно оставалось меньше исходного значения. Наиболее выраженные его депрессорные сдвиги были отмечены при применении препарата в дозе 5,0 мг. Относительное снижение сердечного выброса после внутривенного введения Славинорма было большим, чем снижение артериального давления, поэтому расчетный показатель – общее периферическое сопротивление сосудов – возрастал. Временная динамика сдвигов кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии в условиях внутривенного введения Славинорма при искусственной вентиляции легких принципиально не отличалась от таковой при применении этого же препарата у животных с естественной легочной вентиляцией, однако величины их сдвигов были больше.

Статья в формате PDF

318 KB

возрастная патология сосудов

пептидный биорегулятор сосудов

артериальное давление

сердечный выброс

кровоток в брюшной аорте

кровоток в сонной артерии

регионарное сосудистое сопротивление

1. Гайтон А.К., Холл Дж.Э. Медицинская физиология / под ред. В.И. Кобрина. – М.: Логосфера, 2008. – 1296 с.

2. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст. – М.: Медицина, 1983. – 176 с.

3. Рыжак А.П., Кузник Б.И., Рутковская В.Н., Рыжак Г.А. Антиатеросклеротическое действие пептидного геропротектора // Успехи геронтологии. – 2012. – Т.25, № 1. – С. 139–142.

4. Рыжак А.П., Кузник Б.И., Рутковская В.Н., Рыжак Г.А., Титков Ю.С. Антиаритмическое действие природного пептидного геропротектора // Успехи геронтологии. – 2012. – Т. 25, № 2. – С. 356–359.

5. Ткаченко Б.И., Евлахов В.И., Поясов И.З. Соотношение изменений давления в предсердиях и показателей системной гемодинамики при применении катехоламинов // Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова – 2005. – Т. 91, № 6 – С. 625–635.

6. Benetos A., Laurent S., Boutouyrie P., Safar M. Alteration in the carotid artery wall properties with ageing and high blood pressure level // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9 (Suppl. 6). – P. 112–113.

7. Boutouyrie P., Laurent S., Benetos A. et al. Opposing effect of ageing on distal and proximal large arteries in hypertensives // J. Hypertension. – 1992. – Vol. 10 (Suppl. 6). – P. 87–91.

8. Li Lia, Sophie Mac-Marya, Jean-Marie. Sainthilliera Age-Related Changes of the Cutaneous Microcirculation in vivo // Gerontology. – 2006. – 52, № 3. – Р. 142–153.

9. Marin J. Age-related changes in vascular responses: a review // Mech Ageing Dev. – 1995 Apr 14. – № 79(2–3). – Р. 71–114.

10. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension // Hypertension. – 1996. – № 28. – Р. 785–90.

11. Segers P., Stergiopulos N., Westerhof N. Quantification of the contribution of cardiac and arterial remodeling to hypertension // Hypertension. – 2000. – № 36. – Р. 760.

12. Stanley S. Franklin M.D.; William I.V., Gustin B.S., Nathan D. Wong Ph.D; Hemodynamic Patterns of Age-Related Changes in Blood Pressure Circulation. – 1997. – № 96. – Р. 308–315.

Возрастная патология, обусловленная нарушением функции сосудов, неизменно является наиболее частой причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран [2, 8, 9]. С возрастом снижаются адаптационные возможности сосудистой системы, что сопровождается нарушением регуляции ее функций [10, 12]. Кроме того, возрастные изменения артериальных сосудов характеризуются нарушением эластичности, обусловленной атеросклеротическим поражением сосудов, что также нарушает приспособительную способность системы кровообращения [11]. Артериальная гипертензия является одной из наиболее распространенных патологий, ассоциированных с возрастом [6, 7]. В связи с этим поиск новых эффективных и безопасных средств для профилактики и лечения сосудистой патологии относится к числу наиболее актуальных проблем геронтологии и гериатрии. В Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии созданы пептидные биорегуляторы, оказывающие нормализующее действие на функциональную активность клеток сосудистой стенки, как было показано в проведенных ранее исследованиях [3, 4].

Целью настоящего исследования явилось изучение гемодинамических механизмов ангиопротекторного действия пептидного биорегулятора «Славинорма» на сердечно-сосудистую систему экспериментальных животных в условиях естественной и искусственной вентиляции легких.

Материалы и методы исследования

Все экспериментальные исследования на животных проводили в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki) 1964 г. с изменениями от 1975, 1983, 1989, 2000 гг. с использованием ранее разработанных нами методических подходов [5].

Исследовали влияние на гемодинамические показатели экспериментальных животных природного полипептидного геропротектора «Славинорма». Препарат вводили животным внутривенно в 3-х дозах: 1,25 мг (рекомендованная терапевтическая доза), 2,5 и 5,0 мг.

Изучение характера и величин сдвигов показателей системной гемодинамики в ответ на применение Славинорма выполнено на 8 кошках с массой тела 4,0–5,0 кг при естественном дыхании, а также в условиях искусственной вентиляции легких и вскрытой грудной клетки. Для изучения влияния Славинорма на артериальное давление, кровоток в брюшной аорте и сонной артерии у животных измеряли артериальное давление в левой бедренной артерии датчиком ПДП-400, определяли кровоток в левой сонной артерии манжеточным датчиком С-2 ультразвукового расходомера T-106, Transonic (США); кровоток в брюшной аорте измеряли манжеточным датчиком С-3 ультразвукового расходомера T-206, Transonic (США), с этой целью производили вскрытие брюшной полости по белой линии живота и препаровку брюшной аорты. Датчик располагался на ней на 2 см ниже почечной артерии. У животных рассчитывали регионарные сосудистые сопротивления бассейнов брюшной аорты и сонной артерии при помощи компьютера по формуле Пуазейля [1]. Частоту сердечных сокращений определяли у животных с помощью тахометра по сигналу электрокардиограммы, регистрируемой во 2-м стандартном отведении.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента (проверялась гипотеза отличий сдвигов исследуемых гемодинамических показателей от нуля), оригинальных и стандартных (Axum 5.0, Math Soft Inc.) программ на компьютере IBM PC Pentium IV.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования показали, что в исходном состоянии у животных среднее артериальное давление было равно 1102 мм рт. ст., кровотоки в сонной артерии и в брюшной аорте составляли, соответственно, 46 ± 3 и 63 ± 8 мл/мин, сопротивление кровотоку в бассейне сонной артерии было равно 3,4 ± 1,2 усл. ед., а в регионе брюшной аорты – 1,9 ± 0,2 усл. ед. Частота сердечных сокращений у животных составляла 168 ± 5 уд/мин (табл. 1).

При изучении влияния Славинорма на указанные гемодинамические параметры одной из задач явилась оценка временной динамики их сдвигов. Изменения артериального давления в ответ на применение Славинорма в дозе 1,25 мг были трехфазными, хотя и статистически недостоверными. Так, к 40 с имело место первоначальное незначительное снижение артериального давления на –2,4 ± 1,2 % с последующим повышением к 1 мин на 3,8 ± 2,5 % и уменьшением к 15–20 мин на –5 ± 2 % (р < 0,05). Однако к 25 мин от начала применения этого препарата артериальное давление возвращалось практически к исходному значению: его сдвиги на –1 ± 2 %, как и ранее отмеченные изменения (к 40 с и к 1 мин), не были статистически достоверными (табл. 1).

Таблица 1

Изменения артериального давления и кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии на 40 с и 25 мин после применения Славинорма у животных при естественном дыхании

Обозначения: АД – артериальное давление; КБА – кровоток в брюшной аорте; КСА – кровоток в сонной артерии. Изменения показателей представлены в процентах относительно исходного уровня в виде M ± m; * – p < 0,05 по сравнению с исходным показателем; ** – p < 0,01 по сравнению с исходным показателем.

Для оценки влияния Славинорма на артериальное давление при применении в большей концентрации терапевтическая доза препарата была увеличена в 2 и 4 раза. Оказалось, что при внутривенном введении Славинорма в больших дозах (2,5 и 5,0 мг) характер временных сдвигов артериального давления в течение 1 мин совпадал с таковым в ответ на применение этого же препарата в малой дозе (табл. 1). Вместе с тем, хотя начальное (к 40 с) снижение артериального давления имело дозозависимый эффект и составляло при применении препарата в дозах 2,5 и 5,0 мг, соответственно, –5 ± 1 % (р < 0,01) и –11 ± 5 % (р > 0,05), во вторую фазу повышения артериального давления (к 1 мин) его сдвиги были практически одинаковыми для всех доз препарата.

Из данных табл. 1 следует также, что при применении Славинорма в дозах 2,5 и 5,0 мг артериальное давление к 25 мин оставалось сниженным относительно исходного уровня, соответственно, на –11 ± 4 % (р < 0,05) и -16 ± 8 % (р > 0,05). Следовательно, в случае внутривенного введения Славинорма в средней и большой дозах возврата артериального давления к исходному значению, как это наблюдалось при применении этого же препарата в малой дозе, не было отмечено. Опыты показали также, что частота сердечных сокращений после внутривенного введения Славинорма во всех дозах в течение 25 мин достоверно не изменялась.

Таким образом, применение Славинорма вызывало дозозависимые трехфазные сдвиги артериального давления. После внутривенного введения этого препарата к 40 с артериальное давление снижалось, затем, к 1 мин, повышалось, к 20 мин снова снижалось. Однако при внутривенном введении Славинорма в дозе 1,25 мг артериальное давление к 25 мин возвращалось к исходному уровню, а после применения препарата в дозах 2,5 и 5,0 мг оно оставалось меньше исходного значения. Наиболее выраженные его депрессорные сдвиги были отмечены при применении препарата в дозе 5,0 мг.

Для выяснения причин снижения артериального давления в ответ на применение Славинорма изучали характер и величину изменений кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии, а также сердечного выброса. Результаты экспериментов показали, что после применения Славинорма в дозе 1,25 мг к 40 с имело место первоначальное снижение кровотока в брюшной аорте на –5 ± 3 % (р > 0,05) с последующим возвращением к 1 мин к исходному уровню и уменьшением к 25 мин на –21 ± 6 % ((р < 0,01), т.е. сдвиги этого показателя были трехфазными и сходными по характеру с таковыми для артериального давления (см. табл. 1).

При применении же Славинорма в дозах 2,5 и 5,0 мг было отмечено только снижение кровотока в брюшной аорте, т.е. характер начальных сдвигов этого показателя не совпадал с направленностью начальных изменений артериального давления. К 25 минуте уменьшение кровотока в брюшной аорте составило для этих доз препарата, соответственно, –33 ± 7 % (р < 0,01) и –42 ± 7 % (р < 0,01) (табл. 1), что в абсолютных величинах составляло, соответственно, 20 и 26 мл. Таким образом, наиболее выраженное снижение кровотока в брюшной аорте, как и артериального давления, было отмчено при применении Славинорма в дозе 5,0 мг.

Временные сдвиги кровотока в сонной артерии были практически одинаковыми для малой (1,25 мг) и средней (2,5 мг) доз Славинорма: к 40 с кровоток в сонной артерии снижался на –2–4 %, что не было статистически достоверным, а к 25 минуте уменьшение этого показателя составляло 14 % (см. табл. 1). Следовательно, зависимость «доза-эффект» в ответ на применение Славинорма в дозах 1,25 и 2,5 мг для величины кровотока в сонной артерии не была отмечена. В случае же внутривенного введения этого препарата в большой дозе (5,0 мг) к 25 мин кровоток в сонной артерии снижался на –36 ± 7 % (р < 0,01), т.е. больше, чем в ответ на применение этого препарата в малой и средней дозах (см. табл. 1). Таким образом, при применении Славинорма в большой дозе отмечалась зависимость степени снижения кровотока в сонной артерии (к 25 мин) от концентрации вводимого внутривенно препарата. Следует также подчеркнуть, что при применении Славинорма в дозе 5,0 мг кровоток в сонной артерии к 40 с резко возрастал (на 19 ± 7 % (р < 0,05)) с последующим к 1 мин возвращением к исходному уровню и дальнейшим уменьшением к 25 мин (на –36 ± 7 % (р < 0,01)), чего не было отмечено при внутривенном введении препарата в малой и средней дозах. Можно полагать, что такие быстрые начальные сдвиги кровотока в сонной артерии могли быть обусловлены изменениями сосудистого сопротивления мозговых сосудов.

Поскольку к 25 мин после применения Славинорма кровотоки в брюшной аорте и сонной артерии дозозависимо уменьшались, то можно было предположить, что снижение этих показателей было обусловлено снижением сердечного выброса. Поэтому были проведены опыты, в которых в условиях вскрытой грудной клетки и искусственной вентиляции легких у животных изучали характер и величину изменений сердечного выброса в ответ на применение Славинорма.

Результаты проведенных экспериментов показали, что в исходном состоянии у животных среднее артериальное давление было равно 93 ± 12 мм рт. ст., сердечный выброс составлял 209 ± 14 мл/мин, общее периферическое сопротивление сосудов – 0,44 ± 0,02 усл. ед. Кровотоки в сонной артерии и брюшной аорте были равны, соответственно, 31 ± 3 мл/мин и 37 ± 8 мл/мин, сопротивление кровотоку в бассейне сонной артерии составляло 3,0 ± 0,3 усл. ед., а в регионе брюшной артерии – 2,6 ± 0,7 усл. ед. Частота сердечных сокращений у животных составляла 172 ± 6 уд./мин. В ответ на применение Славинорма в этих опытах динамика изменения артериального давления во времени была сходной с таковой у животных при естественной легочной вентиляции, однако величины сдвигов были больше (табл. 2). Так, к 25 мин после внутривенного введения препарата в малой дозе (1,25 мг) артериальное давление снижалось на –8 ± 4 % (р > 0,05) против –1 ± 2 % (р > 0,05) у животных при естественном дыхании (см. табл. 1). При применении же Славинорма в дозах 2,5 и 5,0 мг в условиях вскрытой грудной клетки артериальное давление к 25 мин уменьшалось, соответственно, на –25 ± 5 % (р < 0,01) и –26 ± 7 % (р < 0,01) (табл. 2). Сдвиги этого показателя в ответ на внутривенное введение указанного препарата у животных при естественной легочной вентиляции составляли, соответственно, –11 ± 4 % (р < 0,05) и –16 ± 8 % (р > 0,05) (табл. 1) и были статистически недостоверными. Более выраженное снижение артериального давления в ответ на применение Славинорма у животных в условиях вскрытой грудной клетки могло быть обусловлено некоторой степенью кровопотери в результате хирургической операции вскрытия грудной полости, а также особенностями искусственной вентиляции легких (положительное давление вдоха, а не отрицательное, как в естественных условиях). Однако, поскольку направленность сдвигов артериального давления при внутривенном введении Славинорма в обеих сериях экспериментов была одинаковой, можно полагать, что условия искусственной вентиляции легких и вскрытой грудной клетки принципиально не изменяли характер влияния этого препарата на артериальное давление.

Таблица 2

Изменения артериального давления и кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии на 40 с и 25 мин после применения Славинорма у животных в условиях искусственной вентиляции легких

Обозначения: АД – артериальное давление; КБА – кровоток в брюшной аорте; КСА – кровоток в сонной артерии. Изменения показателей представлены в процентах относительно исходного уровня в виде M ± m; * – p < 0,05 по сравнению с исходным показателем; ** – p < 0,01 по сравнению с исходным показателем.

Частота сердечных сокращений в ответ на применение Славинорма в разных дозах как при естественной, так и при искусственной вентиляции легких достоверно не изменялась. Ее положительные сдвиги составляли не более 1–2 % от исходного значения в течение 25 мин после применения препарата.

Сердечный выброс у животных в ответ на применение Славинорма уменьшался в зависимости от дозы препарата. Однако при применении малой дозы (1,25 мг) к 25 минуте снижение сердечного выброса составляло –10 ± 10 % (р > 0,05), при этом оно было менее выраженным по сравнению с уменьшением кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии, которое составляло, соответственно, –36 ± 6 % (р < 0,01) и –25 ± 14 % (р > 0,05) относительно исходного уровня (табл. 2).

Следует отметить, что временная динамика сдвигов кровотоков в брюшной аорте и сонной артерии в условиях внутривенного введения Славинорма при искусственной вентиляции легких принципиально не отличалась от таковой при применении этого же препарата у животных с естественной легочной вентиляцией, однако величины их сдвигов были больше (табл. 1, 2).

При применении Славинорма в дозах 2,5 и 5,0 мг к 25 мин уменьшение сердечного выброса составляло, соответственно, –40 ± 6 % (р < 0,01) и –51 ± 4 % (р < 0,01) относительно исходного уровня, что было близким по величине к относительному снижению кровотоков в сонной артерии и брюшной аорте. Эти показатели уменьшались, соответственно, на –39 ± 6 % (р < 0,01) и –58 ± 4 % (р < 0,01) для дозы 2,5 мг и на –60 ± 2 % (р < 0,01) и –66 ± 5 % (р < 0,01) для дозы 5,0 мг (табл. 2.). Обратил на себя внимание тот факт, что после применения Славинорма в средней и большой дозах до 5 мин характер временной динамики и величины сдвигов сердечного выброса и кровотока в брюшной аорте совпадали. Есть основание предполагать, что начальные сдвиги кровотока в брюшной аорте в ответ на применение препарата в большей степени были обусловлены направленностью изменений сердечного выброса, а не сосудистого сопротивления региона брюшной аорты. Отмечено, что относительное снижение сердечного выброса после внутривенного введения Славинорма было большим, чем снижение артериального давления, поэтому расчетный показатель – общее периферическое сопротивление сосудов – возрастал. После применения препарата в дозах 1,25, 2,5 и 5,0 мг к 25 минуте общее периферическое сопротивление сосудов повышалось, соответственно, на 9, 29 и 49 % относительно исходного уровня, т.е. был отмечен дозозависимый эффект препарата.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что природный геропротектор «Славинорм» оказывает выраженное регулирующее влияние на гемодинамические показатели – артериальное давление, кровоток в брюшной аорте и сонной артерии, сердечный выброс и периферическое сопротивление сосудов. Учитывая широкую распространенность сосудистой патологии среди населения в возрасте старше 60 лет, дальнейшее изучение препарата Славинорм в качестве лекарственного средства, направленного на нормализацию состояния сосудистой системы, является перспективным и актуальным для геронтологии и гериатрии.

Рецензенты:

Козлов К.Л., д.м.н., профессор, заведующий лабораторией патологии сердечно-сосудистой системы Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, г. Санкт-Петербург;

Кветной И.М., д.м.н., профессор, заведующий отделом клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, заслуженный деятель науки РФ, г. Санкт-Петербург.

Работа поступила в редакцию 11.04.2013.

Библиографическая ссылка