Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,749

МЕХАНОХИМИЧЕСКОЕ ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ, ОБРАЗУЮЩИХ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ

Душкин А.В. 1 Метелева Е.С. 1 Чистяченко Ю.С. 1 Халиков С.С. 2
1 Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН
2 Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН
В статье рассмотрены возможности механохимической технологии для повышения водорастворимости лекарственных веществ (ЛВ) путем получения их твердых дисперсий с вспомогательными веществами – полисахаридами – арабиногалактаном (из лиственниц сибирской и Гмелина), фруктовым пектином, гидроксиэтилкрахмалом, декстранами, а также глицирризиновой кислотой. Твердые дисперсии получали путем обработки смесей исходных порошкообразных ЛВ и вспомогательных веществ в мельницах с различной энергонапряженностью. При этом происходит полная или частичная потеря кристалличности твердых фаз ЛВ и, вероятно, их молекулярное диспергирование в матрицу вспомогательных веществ, сопровождаемое образованием межмолекулярных комплексов. Во всех случаях наблюдается значительное (до ~102 раз) повышение водорастворимости ЛВ за счет образования межмолекулярных комплексов с полисахаридами. Показано, что наибольшая стабильность комплексов достигается при использовании арабиногалактана. Методом гель-фильтрационной хроматографии показано образование мицелл в водных растворах глицирризиновой кислоты и ее твердых дисперсий с ЛВ. Повышение водорастворимости достигается за счет включения молекул ЛВ в мицеллы. Приводятся краткие результаты фармакологических исследований полученных твердых дисперсий ЛВ.
лекарственные вещества
растворимость
твердые дисперсии
механохимия
глицирризиновая кислота
Полисахариды
супрамолекулярные комплексы
мицеллы
фармакологическая активность
тв под действием механических напряжений // Успехи химии. – 1999. – Т. 68. – С. 708–724.
2. Душкин А.В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов // Химия в интересах устойчивого развития. – 2004. – Т. 12, № 3. – С. 251–274.
3. Композиция с повышенной фармакологической активностью на основе дигидрокверцетина и растительных полисахаридов (варианты): патент России № 2421215.2011 / А.В. Душкин, Е.С. Метелева, В.П. Тихонов, В.А. Бабкин, Ю.А. Колесник, И.А. Родина, Е.Ю. Белянкина, Т.В. Шевченко.
4. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Поляков Н.Э., Медведева Е.Н., Неверова Н.А., Бабкин В.А. // Известия РАН, серия химическая. – 2008. – № 6. – С. 1274–1282.
5. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Долгих М.П., Толстиков Г.А. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2010. – Т.18, № 4. – С. 517–525.
6. Душкин А.В., Метелева Е.С., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Толстиков Г.А. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2010.– Т.18, № 6. – С. 719–728.
7. Душкин А.В., Сунцова Л.П., Халиков С.С. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ // Фундаментальные исследования. – 2012.
8. Ляхов Н.З., Душкин А.В., Толстикова Т.Г. Эффективные и недорогие лекарства от сибирских ученых // Известия РАН, серия химическая. – 2012.
9. Водорастворимая лекарственная композиция и способ её получения: Патент России № 2337710.2006 / Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Душкин А.В., Метелева Е.С.
10. Лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии и нарушения ритма сердца // Патент России № 2391980.2010 / Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Хвостов М.В., Брызгалов А.О., Душкин А.В., Метелева Е.С., Нифантьев Н.Э. – Бюл. № 17.
11. Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Брызгалов А.О., Душкин А.В., Метелева Е.C. // Биомедицинская химия. – 2010. – Т. 56, Вып.2. – С. 187–194.
12. Халиков С.С., Кутлымуратов А.П., Кристаллович Э.Л., Абдуллаев Н.Д., Ходжаева М.А., Садиков Т., Арипов Х.Н. // Химия природных соединений. – 1995. – № 4. – С. 556–562.
13. Халиков С.С., Халиков М.С., Метелева Е.С., Гуськов С.А., Евсеенко В.И., Душкин А.В., Буранбаев В.С., Фазлаев Р.Г., Галимова В.З., Галиуллина А.М. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2011. – Т.19, № 6. – С. 699–703.
14. Determan H. Gel Chromatography / New York: Springer Verlag, 1969. – 252 p.
15. Dushkin A.V. Mechanochemical synthesis of organic compounds and rapidly soluble materials // High-energy ball milling. Mechanochemical processing of nanopowders. – Woodhead Publishing Limited, Oxford, 2010. – P. 249–273.
16. Dushkin A.V., Rykova Z.Yu., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. // Int. J. Mechanochem. Alloying. – 1994. – № 1. – P. 1–10.
17. Dushkin A.V., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Tolsti­kov G.A. Complexes of polysaccharides and glycyrrhizic acid with drug molecules. Mechanochemical synthesis and pharmacological activity // The Complex World of Polysaccharides, ed.by Dr. D.N.Karunaratne. – Publisher: InTech. – 2012. – P. 573–602.
18. Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V. // J. Phys. Chem. B. – 2008. – Vol.112. – P. 4435–4440.
19. Polyakov N.E., Leshina T.V., Meteleva E.S., Dushkin A.V.,Konovalova T.A., Kispert L.D. // J. Phys. Chem. B. – 2009. – Vol. 113. – P. 275–282.
20. Pribytkova L.N., Gus’kov S.A., Dushkin A.V., Pisareva S.I. // Chemistry of Natural Compounds. – 2011. – Vol.47, № 3. – P. 333–336.
21. Romanko T.V., Murinov Yu.V. Some features of the flow of dilute solutions of glycyrrhizic acid // Rus.J.Phys. Chem A. – 2011. – Vol.75, № 9. – P. 1459–1462.
22. Striegel A.M., Kirkland J.J., Yau W.W., Bly D.D. Modern Size Exclusion Liquid Chromatography, Practice of Gel Permeation and Gel Filtration Chromatography / 2nd ed.; New York:Wiley, 2009. – 494 p.
23. Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Bryzgalov A.O. The Complexes of Drugs with Carbohydrate-Containing Plant Metabolites as Pharmacologically Promising Agents // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. – 2009. – Vol. 9, № 11. – P. 1317–1328.
24. Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Lifshits G.I., Dushkin A.V., Meteleva E.S. // Letters in Drug Design & Discovery. – 2011. – Vol.8, № 3. – P. 201–204.

В статье [7] мы рассмотрели актуальность вопроса увеличения растворимости различных лекарственных субстанций путем получения их твердых дисперсий с различными вспомогательными веществами и показали возможности твердофазной механохимической технологии для синтеза таких композиционных материалов. Преимущества механохимического «подхода» были продемонстрированы на примерах малорастворимых лекарственных веществ (ЛВ), подвергающихся аморфизации, либо обладающих кислотно-основными свойствами – ацетилсалициловой кислоты и растительных флавоноидов. В этой части нашей работы мы рассмотрим получение и свойства твердых дисперсий ЛВ и вспомогательных веществ, образующих в водных растворах супрамолекулярные системы – межмолекулярные комплексы или мицеллярные образования.

Получение и свойства твердых дисперсий, образующих водорастворимые комплексы с полисахаридами по типу «гость-хозяин»

В работе [6] мы провели сравнительное исследование эффективности различных условий механохимического синтеза и использования различных комплексообразователей – арабиногалактана (АГ) – водорастворимого полисахарида лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы Гмелина (Larix gmelinii (Rupr.), фибрегама (ФГ) (fibregum) – гликопротеина из камеди (gum) акации, фруктового пектина (ПК) (Пектин), гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) (Hydroxyethyl starch, HES 200/0,5), декстранов (Д) (Декстран) 10, 40, 70, а также ß-циклодекстрина (ЦД) (ß-cyclodextrin, CD). При этом ß-циклодекстрин, уже широко применяющийся в фармации именно в целях повышения солюбилизации малорастворимых ЛВ, был выбран в качестве эталона.

Процесс механохимического синтеза заключался в обработке смеси порошков компонентов – полисахаридов/комплексообразователей с субстанциями лекарственных веществ в шаровых мельницах различной энергонапряженности. Использовали два режима механической обработки – интенсивный – в планетарной лабораторной мельнице, а также более «мягкий» – в ротационной шаровой мельнице. Интенсивный режим более популярен в лабораторных исследованиях по механохимической модификации лекарств [1] и позволяет производить смешение компонентов на «молекулярном» уровне. Недостатками этого режима активации являются частичная деструкция обрабатываемых веществ, а также затруднения в масштабировании таких высокоинтенсивных механохимических процессов. В связи с этим мы применили малоинтенсивные механохимические воздействия, реализующиеся в обычной ротационной шаровой мельнице, и было показано [16, 2], что такой вид обработки позволяет получать твердые дисперсные системы компонентов – композитные агрегаты ультрадисперсных частиц, при гидратации которых происходит взаимодействие обрабатываемых веществ. Таким образом, удается снизить энергонапряженность процесса механической обработки и обеспечить возможность его промышленного масштабирования.

В полученных композициях характеризовалось содержание лекарственных веществ с целью исключения их нежелательных химических превращений. Образование межмолекулярных комплексов определялось по изменениям растворимости лекарственных веществ (ЛВ) в водном растворе полученных композиций [4].

Процессы растворения и комплексообразования малорастворимых ЛВ могут быть наглядно описаны упрощенными схемами:

ЛВТВ ßà ЛВрр; (1)

ЛВрр + Крр ßà (ЛВ.К)рр. (2)

Равновесие по схеме (2) описывается уравнением (3):

Кк = [(ЛВ.К)рр]/[ЛВрр]×[Крр], (3)

где ЛВтв – твердая кристаллическая фаза лекарственного вещества, находящаяся в равновесии с раствором; ЛВрр – лекарственное вещество, находящееся в растворе в свободном виде; Крр – комплексообразователь (complexing agent) в растворе в свободном виде; (ЛВ.К)рр – комплекс комплексообразователя и лекарственного вещества в растворе; Кк.– константа образования межмолекулярного комплекса.

Величина [ЛВрр] соответствует равновесному (термодинамическому) значению растворимости в отсутствии комплексообразователя. При комплексообразовании общая концентрация ЛВ в растворе Слв будет равна сумме концентраций свободного ЛВ и ЛВ, находящегося в составе комплексов.

Слв = [ЛВрр] + [(ЛВ.К)рр]. (4)

Таким образом, увеличение растворимости ЛВ в растворе Х, в присутствии комплексообразователя будет:

Х = Слв/[ЛВрр] = 1 + Кк.[Крр]. (5)

По нашему мнению, эту величину удобно использовать для характеристики «прочности» межмолекулярных водорастворимых комплексов ЛВ с различными водорастворимыми полимерами.

Данные по изменению растворимости некоторых лекарственных веществ из композиций с комплексообразователями, полученные в [3–6, 9–11, 13, 16, 19, 20, 24] или впервые опубликованные в настоящей статье, приведены в табл. 1.

Во всех исследованных системах имеет место значительное повышение растворимости малорастворимых ЛВ. При этом «прочность» межмолекулярных комплексов возрастает в ряду: декстран 70 < декстраны 40 и 10 < ГЭК < ß-циклодекстрин, фибрегам < пектин < арабиногалактан. В случае пектина с ЛВ-мезапамом (Medazepam) и азалептином (Clozapine) комплексообразование наиболее вероятно за счет кислотно-основных взаимодействий, что объясняет относительно высокую «прочность» связывания. Однако в остальных комплексообразователях не содержатся кислотно-основные функциональные группы, таким образом, наиболее вероятен т.н. «гидрофобный» механизм взаимодействия по аналогии с комплексами циклодекстринов. Во всех описанных примерах механохимическая обработка композиций значительно повышает прочность связывания ЛВ. Также во всех случаях растворимость ЛВ повышается в зависимости от способа получения смесей в ряду: смешение без механической обработки < интенсивная механическая обработка < механическая обработка в «мягких» условиях.

Таблица 1

Увеличение водорастворимости различных лекарственных веществ в результате комплексообразования

ЛВ

Комплексирующее вещество/ЛВ массовое соотношение

Растворимость ЛВ/Растворимость Слв, г/л

Увеличение растворимости, Х1

Ссылка

1

2

3

4

5

Диазепам (сибазон)

Арабиногалактан (1/10)2

0,048/0,058

1,2

[4,9]

Арабиногалактан (1/10)3

0,048/0,115

2,4

[4,9]

Арабиногалактан (1/10)4

0,048/2,31

48,2

[6]

Пектин (1/10)3

0,048/0,67

14,2

[6]

Гидроксиэтилкрахмал (1/10)4

0,048/0,075

1,53

[6]

Бета-циклодекстрин(1/10)3

0,048/0,086

1,8

[6]

Глицирризиновая кислота(1/10)3

0,048/0,16

3,4

[5]

Декстран 104

0,048/0,09

1,9

[6]

Декстран 404

0,048/0,092

1,9

[6]

Декстран 704

0,048/0,057

1,2

[6]

Индометацин

Арабиногалактан (1/10)2

0,04/0,044

1,1

[4,9]

Арабиногалактан (1/10)3

0,04/0,396

9,9

[4,9]

Арабиногалактан (1/10)4

0,04/1,59

39,7

[6]

Гидроксиэтилкрахмал (1/10)4

0,04/0,54

13,5

[6]

Бета-циклодекстрин(1/10)3

0,04/0,096

2,4

[6]

Мезапам

Арабиногалактан (1/10)2

0,02/0,98

4,9

[4, 9]

Арабиногалактан (1/10)3

0,02/0,382

19,1

[4, 9]

Арабиногалактан (1/10)4

0,02/2,81

140,6

[6]

Пектин (1/10)3

0,02/1,54

77,1

[6]

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,02/0,04

2,0

[6]

Клозапин

(азалептин)

Арабиногалактан (1/10)2

0,04/0,176

4,4

[4, 9]

Арабиногалактан (1/10)3

0,04/0,82

20,5

[4, 9]

Арабиногалактан (1/10)4

0,04/4,32

107,9

[6]

Пектин (1/10)3

0,04/1,63

40,8

[6]

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,04/0,222

5,5

[6]

Бета-циклодекстрин(1/10)3

0,04/0,60

15,1

[6]

Глицирризиновая кислота(1/10)3

0,04/0,088

2,2

[5]

Нифедипин

Арабиногалактан (1/10)3

0,18/1,24

6,9

[10]

Арабиногалактан (1/20)3

0,18/2,46

13,7

[10]

Глицирризиновая кислота(1/10)3

0,18/0,92

5,1

[11]

Дигидрокверцетин

Арабиногалактан (1/10)4

0,65/3,75

5,9

[6, 28]

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,65/1,97

3,0

[6]

Фибрегам(1/10)4

0,65/5,72

8,8

[6, 3]

Кверцетин

Арабиногалактан (1/10)3

0,019/0,21

11,6

[20]

Арабиногалактан (1/20)3

0,019/1,28

71,0

[20]

Ибупрофен

Арабиногалактан (1/10)2

0,03/0,036

1,2

[5]

Арабиногалактан (1/10)4

0,03/0,85

28,4

[5]

Гидроксиэтилкрахмал (1/10)4

0,03/0,08

2,6

[5]

Глицирризиновая кислота(1/10)3

0,03/0,441

14,7

[5]

Бета-каротин

Арабиногалактан (1/40)3

< 0,001/2,65

> 2000

[19], эта статья

Варфарин

Арабиногалактан (1/40)3

0,021/0,111

5,3

[24]

Контаксантин

Арабиногалактан (1/40)3

< 0,001/2,64

> 2000

[19], эта статья

Альбендазол

Арабиногалактан (1/10)2

0,003/0,039

3,3

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)4

0,003/0,174

58,0

[13]

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,003/0,094

31,3

[13]

Бета-циклодекстрин(1/6)2

0,003/0,015

1,3

Эта статья

Бета-циклодекстрин(1/6)4

0,003/0,009

3,0

[13]

Пектин (1/5)3

0,003/0,0135

4,5

Эта статья

Бета-циклодекстрин(1/6)3

0,003/0,0591

19,7

Эта статья

Карбендацим

Арабиногалактан (1/10)4

0,009/0,146

16,2

[13]

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,009/0,020

2,1

[13]

Бета-циклодекстрин(1/6)4

0,009/0,013

1,4

[13]

Пектин (1/5)4

0,009/0,087

9,7

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)3

0,009/0,341

37,9

Эта статья

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)3

0,009/0,025

2,8

Эта статья

Симвастатин

Глицирризиновая кислота(1/10)3

0,0012/0,314

260

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)3

0,0012/0,044

36,7

Эта статья

Фенбендазол

Арабиногалактан (1/10)2

0,003/0,027

9,7

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)3

0,003/0,038

12,7

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)4

0,003/0,047

15,7

Эта статья

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)2

0,003/0,013

4,3

Эта статья

Гидроксиэтилкрахмал(1/10)4

0,003/0,033

11,0

Эта статья

Бета-циклодекстрин(1/6)2

0,003/0,010

3,3

Эта статья

Бета-циклодекстрин(1/6)3

0,003/0,027

9,0

Эта статья

Бета-циклодекстрин(1/6)4

0,003/0,040

13,3

Эта статья

Салициловая кислота

Арабиногалактан (1/10)2

2,20/2,20

Эта статья

Арабиногалактан (1/10)4

2,20/2,42

1,1

Эта статья

Арабиногалактан (1/20)2

2,20/2,20

Эта статья

Арабиногалактан (1/20)4

2,20/2,72

1,2

Эта статья

Примечания:

1 – Для определения растворимости лекарственных веществ полученная смесь комплексирующего и лекарственного веществ в количестве 0,4 г растворялась в 5 см3 дистиллированной воды при интенсивном перемешивании при + 25 °C до достижения постоянной концентрации. Концентрация лекарственного вещества в растворе определялась методом ВЭЖХ;

2 – смешение без механической обработки;

3 – механическая обработка в планетарной мельнице, ускорение 40 g;

4 – механическая обработка в шаровой мельнице, ускорение 1 g.

Изучение методами рентгенофазового и термического анализа полученных композиций показало, что в необработанных смесях присутствуют характерные для кристаллических фаз лекарственных веществ рефлексы рентгенограмм и фазовый переход плавления в термограммах, исчезающие либо значительно уменьшающиеся после механической обработки в мельницах. Из этих данных следует, что в механически обработанной смеси происходит частичная или полная потеря кристалличности исследованных лекарственных веществ. Очевидно, что происходит разупорядочение твердой фазы ЛВ и молекулярное диспергирование ЛВ в избыток твердой фазы комплексообразователей с образованием твердых растворов или межмолекулярных комплексов. В последнем случае результаты изменений растворимости свидетельствуют о формировании более прочных комплексов в твердой фазе, чем из водных растворов исследованных композиций.

Получение и свойства супрамолекулярных структур глицирризиновой кислоты (ГК) и малорастворимых лекарственных веществ

Использование углеводсодержащих метаболитов биосинтетического и растительного происхождения для образования комплексов с ЛВ становится всё более широко применяемым подходом к разработке новых транспортных форм известных лекарственных препаратов. Возможным механизмом взаимодействия ГК с ЛВ в растворе является включение молекул этих веществ в самоассоциаты – мицеллы, образуемые в растворах ГК в широком диапазоне концентраций. Однако существование мицелл не имело прямых доказательств и основывалось на измерениях концентрационных зависимостей вязкости водных растворов ГК [21], либо исследовалось методами динамической спектроскопии ЯМР в водно-метанольных растворах [18]. Однако в качестве среды растворения по методическим причинам были также использованы водно-метанольные (30 %) растворы. Таким образом, к сожалению, в вышеуказанных исследованиях оставался невыясненным вопрос о молекулярном механизме комплексирования молекул лекарственных веществ – включении в мицеллы или межмолекулярные комплексы с ГК в водных растворах без добавок органических растворителей, существенно меняющих характер взаимодействий молекул ЛВ и ГК.

В работе [5] для исследования структуры водных растворов ГК, в том числе в присутствии малорастворимых лекарственных веществ, был также применен метод гель-проникающей хроматографии, позволяющий определить наличие и размеры самоассоциатов/мицелл и оценить диапазон концентраций их существования [22]. С другой стороны, для получения твердых композиций ГК с лекарственными веществами мы использовали механохимический подход [2, 15]. Для сравнительной оценки прочности связывания молекул ЛВ в межмолекулярные комплексы или мицеллы ГК в водных растворах был использован критерий повышения растворимости изученных малорастворимых ЛВ [4], для которых была изучена фармакологическая активность.

В гель-хроматограммах водных растворов ГК во всех диапазонах исследованных концентраций наблюдаются пики высокомолекулярных образований молекулярной массой ~ 46–67 кДа, в то время как молекулярная масса ГК составляет 836,96 Да. Характеристики молекулярно-массовых распределений приведены в табл. 2. Площади пиков линейно-пропорциональны концентрациям анализируемых растворов. Расчет площадей пиков относительно известных количеств стандартов-декстранов показывает, что в них сосредоточена практически вся масса ГК в исследуемых образцах. Таким образом, по мнению авторов, в гель-хроматограммах наблюдаются самоассоциаты ГК – мицеллы. Ранее [21] по изучению изменений вязкости растворов ГК была оценена критическая концентрация мицеллообразования (ККМ) – 0,004 вес % (0,05 мМ). В нашем случае точное определение ККМ затруднено – во-первых, из-за ограниченной чувствительности рефрактометрического детектирования и, во-вторых, из-за разбавления анализируемого раствора ГК в процессе его элюирования в хроматографической колонке. Однако эту величину можно оценить, зная время выхода хроматографического пика и скорость элюирования. По нашим оценкам, при элюировании исследуемого раствора в колонке происходит разбавление примерно в 10 раз. Таким образом, нашей оценкой ККМ является концентрация ~ ≤ 0,0001 вес. %, (0,001 мМ). В то же время в водно-метанольных растворах эта величина оценена [18] 0,04–0,08 вес. % (0,5–1,0 мМ), что значительно превышает значение ККМ для водных сред. В разбавленных растворах 0,01–0,001 вес. % наблюдается только один тип мицелл массой ~ 66 кДа, характеризующийся очень малой степенью полидисперсности – Mw/Mn = 1,08-1,06. При увеличении концентрации растворов ГК до 0,5 вес. % (см. табл. 2) масса мицелл уменьшается, увеличивается их полидисперсность, образуются мицеллы массой ~ 46 кДа. Таким образом, можно сделать вывод, что в водных растворах в диапазоне концентраций 0,001–0,5 вес. % глицирризиновая кислота практически полностью самоассоциирована в мицеллы, причем наиболее стабильны мицеллы ММ = ~ 66 кДа, состоящие из приблизительно 80 молекул ГК.

Таблица 2

Молекулярно-массовые характеристики водных растворов ГК и ее механохимически полученных композиций

Состав композиции, массовые отношения

Молекулярно-массовые характеристики

Концентрация в исследуемом растворе, %вес.

0,001

0,01

0,1

0,5

ГК исходная

Mw/Mn

77300/73300

77500/74900

73300/70900

49200/54800

ГК/ибупрофен 10/1

Mw/Mn

78800/76500

80000/77400

74800/72400

57000/52700

ГК/азалептин 10/1

Mw/Mn

76200/73900

75600/73000

70300/67900

54500/50300

ГК/нифедипин 10/1

Mw/Mn

72900/71000

73500/71100

68400/66300

54300/52000

ГК/сибазон 10/1

Mw/Mn

77800/75000

81100/78300

74600/72100

59200/55300

ГК/бутадион 10/1

Mw/Mn

79400/77300

79500/77000

74600/72100

60200/57500

Композиции ГК с малорастворимыми лекарственными веществами

Мы получили механохимическим способом твердые дисперсии ГК с ибупрофеном (Ibuprofen), бутадионом (Phenylbutazone), азалептином (Clozapine) и сибазоном (Diazepam). Использовался массовый избыток ГК 10/1, что соответствует мольным соотношениям 2,5/1–4/1. На основании полученных данных термического анализа можно заключить, что при механохимической обработке происходит разупорядочение кристаллической фазы изученных лекарственных веществ вплоть до полной потери ее кристалличности. По нашему мнению, возможно диспергирование молекул ЛВ в избыток твердой фазы ГК с образованием твердых растворов.

При растворении полученных дисперсий наблюдается значительное повышение водорастворимости ЛВ, что демонстрирует высокую эффективность ГК в качестве солюбилизатора и эффективности механохимического способа получения водорастворимых твердых дисперсий. Представляет интерес сравнить эффективность ГК как солюбилизатора с ранее изученными нами полисахаридами. В табл. 1 на примере ЛВ – сибазона и ибупрофена − приведены сравнительные данные водных концентраций ЛВ, достигаемые за счет образования водорастворимых комплексов/ассоциатов с ГК и полисахаридами – арабиногалактаном (из лиственницы сибирской) и гидроксиэтилкрахмалом (ГЭК). Из них следует, что ГК является более эффективным солюбилизатором, чем ГЭК, но уступает по этому параметру арабиногалактану.

Гель-хроматографическое исследование водных растворов композиций ГК-ЛВ

Характеристики молекулярно-массовых распределений самоассоциатов ГК, образовавшихся при растворении в воде исходной субстанции ГК, а также ее механохимически полученных композиций с различными лекарствеными веществами приведены в табл. 2. Площади пиков линейно-пропорциональны концентрациям анализируемых растворов. Расчет площадей пиков относительно известных количеств стандартов-декстранов показывает, что в них сосредоточена практически вся масса образцов ГК-лекарственное вещество в исследуемых образцах. Таким образом, в водных растворах композиций ГК-ЛВ растворенные вещества также самоассоциированы в мицеллы, стабильные в широком диапазоне концентраций, также как и в растворах исходной ГК. Учитывая эти данные, мы считаем, что повышение водорастворимости малорастворимых лекарственных веществ происходит за счет их включения в мицеллы/самоассоциаты ГК, что сопровождается определенным увеличением массы мицелл.

В молекуле ГК присутствуют гидрофильный (два глюкуронидных (glucuronid) остатка) и гидрофобный (тритерпеновый (triterpene) фрагменты (рисунок). Наиболее вероятно, что в мицелле молекулы ГК ориентированы гидрофобными фрагментами внутрь, а гидрофильными частями на внешнюю поверхность самоассоциата. При этом молекулы ЛВ могут находиться как во внутренней гидрофобной части мицеллы, так и комплексировать с внешними гидрофильными фрагментами.

pic_81.tif

Структура глицирризиновой кислоты

К сожалению, на основе полученных в настоящей работе экспериментальных данных затруднительно сделать вывод о таких тонких механизмах взаимодействия молекул ЛВ с самоассоциатами ГК. В целом ММ мицелл композиций ГК с ЛВ, как правило, превышают ММ в водных растворах ГК. Особенно это характерно для концентрированных – 0,5 вес. % – растворов. Таким образом, полученные данные обосновывают предположение о возможности включения молекул ЛВ в мицеллы ГК. Также возможно замещение части молекул ГК при общем увеличении размеров мицелл. По мере увеличения концентрации растворов разница размеров мицелл также увеличивается. Следует заметить, что область повышенных концентраций ГК ближе к условиям проведенного нами измерения растворимости ЛВ, и это, по нашему мнению, дополнительно подтверждает обсуждаемый механизм увеличения их водорастворимости. Возможной причиной уменьшения разниц ММ при разбавлении является предположение, что в процессе гель-фильтрационного хроматографирования разбавленных растворов возможен «выход» молекул ЛВ из мицеллы ГК, при этом они элюируются с существенно разными скоростями и должны проявляться в хроматограммах как индивидуальные вещества [14]. В любом случае, для уточнения характера взаимодействий ЛВ-ГК необходимы дальнейшие исследования.

Фармакологические свойства межмолекулярных комплексов и мицелл, включающих малорастворимые ЛВ

Фармакологические исследования механохимически полученных композиций ЛВ с различными полисахаридами показали, что содержащиеся в них ЛВ имеют повышенную в 3–5 раз активность, либо эффективно действуют в существенно (2–20 раз) сниженных дозах. Особо важным свойством препаратов является резкое снижение токсичности и степени деструктивных поражений слизистой оболочки желудка. Некоторые из полученных результатов [12, 23, 17, 8] суммированы в табл. 3.

Таблица 3

Результаты фармакологических исследований механохимическисинтезированных композиций

Лекарственные вещества

Состав вспомогательных веществ/комплексообразователей

Фармакологические свойства

1

2

3

Гипохолестеринимические – симвастатин, аторвастатин

Арабиногалактан, глицирризиновая кислота

Снижение действующих доз в 3 раза и снижение побочных эффектов

Транквилизаторы – диазепам, мезапам, лепонекс , буспирон

Нейролептик – азалептин

Арабиногалактан, гидроксиэтилкрахмал, пектин

Снижение действующих доз до 10 раз

Нестероидные противовоспалительные – ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, бутадион, анальгин, ортофен рофекоксиб

Арабиногалактан, гидроксиэтилкрахмал пектин глицирризиновая кислота

Усиление терапевтического эффекта

Снижение действующих доз в 10–20 раз

Снижение ульцерогенного эффекта в 2–3 раза

Гипотензивные – нифедипин, нисолдипин и антиаритмические – амиодарон, антикоагулянты – варфарин

Арабиногалактан, глицирризиновая кислота

Снижение действующих доз в 3–10 раз

Гипогликемические – росиглитазон, метформин, инсулин

Арабиногалактан, глицирризиновая кислота

Снижение побочных эффектов

Флавоноиды – кверцетин, дигидрокверцетин, рутин

Арабиногалактан, фибрегам

Увеличение антиоксидантного, капилляропротективного действия в 3–10 раз

Иммунодепрессанты – азатиоприн, циклоспорин, вилим

Гидроксиэтилкрахмал

Снижение действующих доз до 10 раз

Снижение токсических эффектов

Антигельминтики − медамин

Пектин яблочный

Обнаружение нового спектра антигельминтной активности − лечение лаврального эхинококкоза

Заключение

Механохимическая технология зарекомендовала себя как эффективный путь получения твердых дисперсных систем лекарственных веществ с целью повышения их водорастворимости и биодоступности. Наибольшие эффекты увеличения растворимости и повышения фармакологической активности достигаются при высвобождении лекарственных веществ в раствор в виде солей и межмолекулярных комплексов и мицелл со вспомогательными веществами – полисахаридами и глицирризиновой кислотой.

К преимуществам механохимической технологии относятся:

– возможность получения продуктов в одну технологическую стадию;

– отсутствие растворителей и расплавов;

– возможность «сочетания» твердых веществ, не имеющих областей совместной растворимости или разлагающихся при плавлении/нагревании, а также реагирующих между собой при растворении;

– образование более «прочных» супрамолекулярных комплексов по сравнению с жидкофазным синтезом, обеспечивающих наибольшее увеличение водорастворимости и проявляющих высокую фармакологическую активность;

– возможность использовать в качестве адьювантов – комплексообразователей − хорошо изученные и применяющиеся в фармацевтической или пищевой промышленности растительные или растительные модифицированные полисахариды, отличающиеся низкой токсичностью;

– «гибкость» технологического процесса, позволяющая минимизировать протекание побочных нежелательных химических превращений.

Рецензенты:

Мордвинов В.А., д.б.н., заведующий лабораторией молекулярной и клеточной биологии, заместитель директора по научной работе Института цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск;

Верещагин Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Новосибирского государственного медицинского университета, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 11.01.2013.


Библиографическая ссылка

Душкин А.В., Метелева Е.С., Чистяченко Ю.С., Халиков С.С. МЕХАНОХИМИЧЕСКОЕ ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ, ОБРАЗУЮЩИХ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СИСТЕМЫ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 1-3. – С. 741-749;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=31021 (дата обращения: 17.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074