Большинство ургентных состояний сопровождается гипоксией, энергодефицитом и дизрегуляцией вегетативного гомеостаза [1, 4, 7, 10, 12-14]. Эти патологические процессы быстро вовлекают другие системы гомеостаза, формируя синдром полиорганной недостаточности и системные дефекты [7, 12]. Создается объективная потребность во многих лекарствах, принадлежащих к различным фармакологическим группам для срочной коррекции жизненно-важных функций пациентов в острый период течения патологического процесса. полипрагмазия, неизбежная в подобных ситуациях, создает высокую ксенобиотическую нагрузку на печень и почки, усугубляя полиорганную недостаточность, сопряженную с нарушениями центральной гемодинамики, микроциркуляции и вегетативной дизрегуляцией.
Фармакологическая регуляция энергетического обмена в критических состояниях является одной из мощных терапевтических опций их купирования [5, 15]. Для этих целей разработаны препараты адьюванты-энергопротекторы (реамберин, цитофлавин, мексидол, ремаксол) с системной фармакодинамикой, основанной на сигнальном (гормональном) [6, 15] и субстратном механизме действия янтарной кислоты [5]. Благодаря механизмам, направленным на функции митохондрий в очагах патогенеза, янтарная кислота играет ведущую роль в энергообеспечении адаптивных реакций на клеточном уровне при различных неблагоприятных воздействиях [5, 15]. Обоснование широкого внедрения фармакологической энергопротекции при различных патологических состояниях в клинической практике должно опираться на оценку клинико-экономической эффективности препаратов. В связи с этим цель работы состояла в изучении клинико-экономической эффективности реамберина при ургентных состояниях, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом а также дизрегуляцией вегетативного гомеостаза в различных органах и системах.
Материалы и методы исследования
Эффективность реамберина изучали, используя алгоритмы доказательной медицины и клинико-экономического анализа. Сопоставляли данные историй болезни пациентов, включенных (критерии включения-исключения опубликованы ранее [8, 9, 16]) в контролируемые рандомизированные проспективные клинические исследования по дизайну параллельных групп, одна из которых получала препараты типичной практики (ПТП), другая - дополнительно реамберин (ПТП + Р). Изучено 232 истории болезни по трем ургентным состояниям, ассоциированным с гипоксией, энергодефицитом и нарушениями вегетативного гомеостаза [1, 4, 7, 10, 12, 14]: острому коронарному синдрому без зубца Q с артериальной гипертензией (ОКС + АГ), ишемическому инсульту (ИИ), резекциям печени (РП). Динамику состояния пациентов оценивали лечащие врачи - терапевт, кардиолог, невролог, хирург, трансфузиолог-реаниматолог, что отражено в клинической документации.
Информация о пациентах состояла из:
-
данных о симптомах и синдромах до и после лечения по результатам клинических, лабораторных, инструментальных исследований;
-
сведений о назначении лекарств (разовые и курсовые дозы препаратов, пути их введения). Информацию о дозах привязывали к способу введения средства. Дозы и время введения фиксировали на период назначения препаратов, определяли сроки наступления эффекта либо констатировали неэффективность терапии. Подсчитывали затраты на лекарства, шприцы, системы для внутривенных инфузий и др.;
-
сведений об осложнениях и побочных эффектах лечения в период наблюдения;
-
стоимости медикаментов на курс лечения и затраты на сложную медицинскую услугу с учетом стоимости гостиничных услуг, диагностических процедур и дополнительных вмешательств при осложнениях. Экономические данные по стоимости лекарств в период исследований получали от регионального дистрибьютора фармпрепаратов «Протек», по стоимости услуг и диагностических процедур - от экономических отделов клиник, где проводили исследования.
Эффекты реамберина оценивали количественно и качественно (по частотным параметрам) в виде промежуточных (суррогатных) показателей эффективности, специфичных для конкретной патологии. Эффективность выражали в частотах позитивных клинических исходов (% пациентов с исчезновением основных симптомов заболевания, улучшением состояния,% снижения количества осложнений за фиксированный период наблюдений и др.) в группах ПТП - (частота исходов в группе традиционного лечения, ЧИК) и ПТП + Р - (частота исходов при лечении реамберином, ЧИЛ). Унифицированные показатели клинической эффективности ПАП (повышение абсолютной пользы), ПОП (повышение относительной пользы), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить традиционным способом в течение определенного времени для получения благоприятного исхода, сопоставимого с новым способом), ОШ (отношение шансов улучшения исхода) вычисляли, как принято в доказательной медицине [2, 3, 11]. Дополнительно оценивали межгрупповые различия вегетативного статуса пациентов по вегетативному индексу Кердо (ВИК) [1] до и после лечения.
Клинико-экономическую эффективность реамберина оценивали по методу «затраты-эффективность» [3]. Учитывали прямые затраты на ведение пациентов в стационаре по стоимости койко-дня и медикаментов в специализированном отделении или в отделении реанимации (ОИТиР). Рассчитывали коэффициенты «затраты - эффективность» (CER, cost-effectiveness ratio), как отношение стоимости сложной медицинской услуги в виде «койко-дней» (CERобщ) на курс лечения или только затрат на медикаменты (CERмед) к значению показателя клинической эффективности (% пациентов с улучшенным исходом) в группах сравнения. Стоимость единицы эффекта рассчитывали с использованием количественных промежуточных показателей, принятых при оценке эффективности лечения конкретной патологии, по которым получены статистически достоверные различия.
Статистическую обработку полученных результатов проводили поэтапно методами, реализованными в пакете программ Statistica 6,0 [11]. В группах сравнения анализировали вид распределения признаков по критериям Kolmogorov-Smirnov&Lilliefors и Shapiro-Wilk's. Поскольку групповые значения всех показателей не имели нормального распределения, описательные статистики представляли в формате Ме [10; 90], где Ме - медиана, а [10; 90] - 10 и 90‰ перцентили. Статистическую значимость различий оценивали по непараметрическому критерию Mann-Whitney U-test. Частотные характеристики групп сопоставляли по c2-критерию. За порог статистической значимости принимали уровень 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Введение реамберина в состав фармакотерапии ОКС+АГ, РП и ИИ приводило к повышению клинической эффективности вмешательства (табл. 1), поскольку частоты позитивных исходов в основной группе (ЧИЛ) неизменно превосходили таковые в контроле (ЧИК). Значения унифицированных параметров ПАП и ПОП, вычисленных по частотам индикаторных показателей-откликов, достигали или превышали нормированный [2, 11] уровень (ПАП > 20%, ПОП > 25%). Клиническая значимость эффекта реамберина наиболее высока (ПОП > 50%) при резекциях печени, отличающихся высокой кровопотерей, что отражает его свойства плазмозаменителя с гепатопротекторным действием.
Таблица 1
Влияние реамберина на клиническую эффективность фармакотерапии при тяжелой патологии, связанной с гипоксией и дизрегуляцией вегетативных функций
Патология |
Критерий эффективности вмешательства |
ЧИЛ, % |
ЧИК, % |
ПАП, % |
ПОП, % |
ОКС + АГ (n = 106)* |
1. Нормализация САД ( < 140 мм рт. ст.) при выписке |
79 |
64 |
15 |
23 |
2. Отсутствие осложнений в виде нарушений ритма |
96 |
51 |
45 |
88 |
|
3. Отсутствие потребности в повторном введении наркотических анальгетиков |
93 |
77 |
16 |
21 |
|
РП (n = 50)* |
1. Восстановление перистальтики на 2-е сутки после операции |
40 |
10 |
30 |
300 |
2. Самостоятельная посадка в постели и хождение на 3-и сутки после операции |
56 |
28 |
28 |
100 |
|
3. Отсутствие лихорадки на 5-е сутки после операции |
52 |
20 |
32 |
160 |
|
4. Отмена дренажных трубок на 4-е сутки после операции |
56 |
20 |
36 |
180 |
|
5. Отмена ИТ-обеспечения на 7-е сутки после операции |
64 |
36 |
28 |
78 |
|
6. Отмена антибиотиков на 7-е сутки после операции |
60 |
32 |
28 |
88 |
|
7. Отсутствие потребности в комбинации антибиотиков (2-3 препарата) |
68 |
4 |
64 |
1600 |
|
8. Отмена наркотических анальгетиков на 5-е сутки после операции |
76 |
52 |
24 |
46 |
|
9. Отсутствие осложнений после операции |
76 |
64 |
12 |
19 |
|
10. Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ на 7-е сутки после операции |
95 |
60 |
35 |
58 |
|
ИИ (n = 76)* |
1. Отсутствие остаточных нарушений двигательной активности при выписке |
84 |
70 |
14 |
20 |
2. Отсутствие нарушений речи при выписке |
50 |
39 |
11 |
28 |
|
3. Отсутствие повторных инсультов за время пребывания в стационаре |
100 |
84 |
16 |
19 |
|
4. Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ при выписке |
71 |
39 |
32 |
82 |
Примечание. * - численность пациентов в группах сравнения ПТП и ПТП + Р составила при ОКС+АГ 59 и 47 человек, при РП - по 25 человек, при ИИ - 43 и 33 человека, соответственно; АЛТ и АСТ - активность ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, характеризующая полноценность функции гепатоцитов.
Дополнительное применение реамберина в составе типичной фармакотерапии состояний, связанных с гипоксией, энергодефицитом и вегетативной дизрегуляцией, можно отнести к эффективной медицинской технологии, поскольку значения показателя ЧБНЛ (табл. 2), характеризующего качество медицинского вмешательства, по всем индикаторным параметрам находились в нормированном [2, 11] диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1. При этом логарифм 95% доверительного интервала показателя ОШ у подавляющего большинства показателей-откликов (рис. 1) не принимал отрицательных значений, что убедительно свидетельствовало о повышении шансов позитивного исхода медицинского вмешательства при использовании реамберина в составе фармакотерапии изученных состояний.
При использовании традиционных схем лечения длительность госпитализации пациентов по поводу ОКС, РП и ИИ в стационар в среднем составила 23-24 дня, включая пребывание в отделении реанимации при двух последних состояниях (табл. 3).
Содержание пациентов в отделении реанимации по стоимости и сложности медицинской помощи многократно превышало таковое в отделении стационара. По величине удельных и общих затрат на медицинскую помощь исследованные патологические состояния расположились в следующей последовательности: ОКС + АГ < РП < ИИ. Структура затрат на сложную медицинскую услугу и медикаменты также существенно различалась, что обусловлено экономическим бременем и сложностью ведения пациентов в послеоперационный период при РП или в острый период после ИИ, а также применением дорогостоящих лекарств - антибиотиков резерва и препаратов инфузионно-трансфузионной терапии при РП (альбумина, свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы) [8] и нейропротекторов при ИИ [9].
Рис. 1. Диапазон изменчивости ОШ при энергопротекторной фармакотерапии реамберином состояний, связанных с гипоксией и нарушениями вегетативного гомеостаза. Обозначения: патологические состояния и специфические показатели клинического эффекта обозначены цифрами, как в табл. 1.; изменчивость ОШ с 95% ДИ представлена в логарифмическом исчислении; ось абсцисс - значения десятичного логарифма 95% ДИ ОШ; ось ординат - названия состояний и показатели-маркеры клинической активности
Введение реамберина в схемы фармакотерапии ОКС + АГ, РП и ИИ изменяло экономический профиль характеристик традиционных схем медицинских вмешательств в одинаковом направлении, несмотря на различия в их абсолютных значениях. Сокращались сроки пребывания пациентов в стационаре (включая отделение реанимации). Уменьшалась общая стоимость койко-дня, затраты на медикаменты и сложную медицинскую услугу.
В случае ОКС + АГ затраты на медикаменты возрастали на 20% (в среднем на 98 рублей), однако, это приращение незначительное, так как поглощалось уменьшением общей стоимости койко-дня на 17% (в среднем на 992 рубля) и сложной медицинской услуги - на 14% (в среднем на 894 рубля) в пересчете на курс лечения одного больного. Следовательно, реамберин в составе традиционной фармакотерапии исследованных ургентных состояний повышал клиническую эффективность медицинских вмешательств (за счет снижения частоты осложнений, сроков госпитализации, потребности в медикаментах и др.) на фоне снижения затрат на их осуществление.
Фармако-экономический анализ по методу «затраты-эффективность» показал, что схемы фармакотерапии ОКС+АГ, РП и ИИ с участием энергопротектора реамберина обладают ресурсосберегающими свойствами (табл. 4). Действительно, значения коэффициента CER, рассчитанного на стоимость сложной медицинской услуги (CERобщ), и стоимость медикаментов (CERмед ) под влиянием реамберина снижались весьма существенно, независимо от частотных характеристик разнородных параметров-откликов и типа патологии. Вектор изменений коэффициента (ΔCER) имел отрицательные значения, колебания которых также находились в отрицательном диапазоне (ΔCERмед = -57,7 [-96,7; -24,7] и ΔCERобщ = -53,4 [-95,7; -26,3]).
Уменьшение значения CER в основной группе по сравнению с контрольной (отрицательный вектор) является признаком улучшения клинико- и фармакоэкономической эффективности [2, 3], что позволяет отнести фармакотерапию с реамберином к доминирующей клинико-экономической альтернативе по отношению к схемам традиционной фармакотерапии.
Ведущей причиной ургентных состояний, развивающихся при ОКС + АГ, РП и ИИ, как известно, являются типовые патологические процессы, локализованные в момент физиологической катастрофы в жизненно-важных органах-мишенях (соответственно, в сердце, печени, головном мозге) - гипоксия, энергодефицит, вегетативная дизрегуляция. Для фармакологической коррекции витальных функций назначались препараты разных групп от 8 до 18 наименований, которые предусмотрены стандартными протоколами ведения пациентов при соответствующих заболеваниях. По данным выкопировки из историй болезни, полипрагмазия при ОКС + АГ составила 8 [5; 10] препаратов, при РП - 14 [10; 19] препаратов, при ИИ - 13 [8; 19] препаратов. Под влиянием реамберина снижалась потребность в анальгетиках (прежде всего в наркотических) при ОКС+АГ и РП, инфузионно-трансфузионных препаратах - при РП и ИИ, комбинациях из 2-4 антибиотиков резерва против внутрибольничной инфекции - при РП и ИИ, что явилось существенным вкладом в фармакоэкономическую составляющую его эффекта.
Таблица 2
Изменчивость диапазонов унифицированных критериев клинической эффективности вмешательств с применением реамберина
Патология* |
Маркер эффективности вмешательства |
ОШ [95% ДИ] |
ЧБНЛ |
ОКС + АГ |
Нормализация САД ( < 140 мм рт. ст.) |
2,1 [3,1; 1,0] |
5,3 |
Отсутствие осложнений |
2,3 [3,9; 0,8] |
6,3 |
|
Отсутствие потребности в повторном введении наркотических анальгетиков |
2,7 [3,9; 1,4] |
6,3 |
|
РП |
Восстановление перистальтики кишечника на 2-е сутки после операции |
6,1 [16,3; 2,8] |
3,3 |
Самостоятельное хождение на 3-и сутки после операции |
3,3 [6,2; 1,8] |
3,6 |
|
Отсутствие лихорадки на 5-е сутки |
4,3 [10,1; 2,3] |
3,1 |
|
Отмена дренажных трубок на 4-е сутки |
5,1 [15,1; 2,7] |
2,8 |
|
Отмена внутривенных инфузий на 7-е сутки |
3,2 [5,9; 1,8] |
3,6 |
|
Отмена антибиотиков на 7-е сутки |
4,3 [10,5; 2,5] |
3,6 |
|
Отсутствие потребности в комбинации антибиотиков (2-3 препарата) |
5,1 [8,5; 1,7] |
1,6 |
|
Отмена наркотических анальгетиков на 5-е сутки |
2,9 [4,9; 1,6] |
4,2 |
|
Отсутствие осложнений |
1,7 [2,6; 0,9] |
8,3 |
|
Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ |
6,3 [18,4; 3,4] |
2,8 |
|
ИИ |
Отсутствие нарушений двигательной активности при выписке |
2,3 [3,1; 1,1] |
7,1 |
Отсутствие нарушений речи при выписке |
1,6 [2,4; 0,9] |
9,1 |
|
Отсутствие повторных инсультов за время пребывания в стационаре |
1,9 [3,4; 2,4] |
6,3 |
|
Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ |
3,8 [8,3; 2,1] |
3,1 |
Примечание. * Обозначение патологических состояний, как в табл. 1.
Таблица 3
Влияние реамберина на экономические характеристики медицинских вмешательств
Патология |
Койко-день, руб. (ОИТиР/хо) |
Продолжительность лечения, дни. (ОИТиР/хо) |
Структура затрат на оздоровление и лечение в группах сравнения (средние значения на курс лечения одного пациента) |
||||||
Общая стоимость койко-дня, руб. |
Общие затраты на медикаменты, руб. |
Суммарная стоимость сложной медицинской услуги, руб. |
|||||||
ПТП |
ПТП+Р |
ПТП |
ПТП+Р |
ПТП |
ПТП+Р |
ПТП |
ПТП+Р |
||
ОКС+АГ |
248 |
24 [13;35] |
20 [11;25] |
5952 |
4960 |
479 |
577 |
6431 |
5537 |
РП |
2813/254 |
6 [2;8]/23 [17;30] |
4 [2;6]/20 [11;20] |
15415 |
12152 |
9226 |
6024 |
29194 |
22272 |
ИИ |
2917/945 |
6 [4;25]/23 [19;57] |
5 [2;16]/18 [9;41] |
37309 |
32688 |
3054 |
2738 |
40363 |
35426 |
Обозначения: ОИТиР - отделение интенсивной терапии и реанимации, хо - хирургическое отделение, но - неврологическое отделение стационара.
Таблица 4
Влияние реамберина на фармакоэкономические показатели эффективности лечения состояний, связанных с гипоксией и нарушениями вегетативного гомеостаза
Патология* |
Показатель эффекта |
CER мед** |
CER общ** |
ΔCERмед,% *** |
ΔCERобщ,%*** |
||
ПТП |
ПТП+Р |
ПТП |
ПТП+Р |
||||
ОКС + АГ |
1 |
7,5 |
4,2 |
100,5 |
63,9 |
-44,3 |
-36,4 |
2 |
9,4 |
5,2 |
126,1 |
79,2 |
-45,0 |
-37,2 |
|
РП |
1 |
922,6 |
150,6 |
2464,1 |
454,4 |
-83,7 |
-81,6 |
2 |
329,5 |
107,6 |
880,0 |
324,6 |
-67,4 |
-63,1 |
|
3 |
461,3 |
115,8 |
1232,1 |
349,5 |
-74,9 |
-71,6 |
|
4 |
461,3 |
107,6 |
1232,1 |
324,6 |
-76,7 |
-73,7 |
|
5 |
256,3 |
94,1 |
684,5 |
284,0 |
-63,3 |
-58,5 |
|
6 |
288,3 |
100,4 |
770,0 |
302,9 |
-65,2 |
-60,7 |
|
7 |
2306,5 |
88,6 |
6160,3 |
267,3 |
-96,2 |
-95,7 |
|
8 |
177,4 |
79,3 |
473,9 |
239,2 |
-55,3 |
-49,5 |
|
9 |
144,2 |
79,3 |
385,0 |
239,2 |
-45,0 |
-37,9 |
|
10 |
153,8 |
62,7 |
486,6 |
233,8 |
-59,2 |
-51,9 |
|
ИИ |
1 |
43,6 |
32,6 |
576,6 |
421,7 |
-25,3 |
-26,9 |
2 |
78,3 |
54,8 |
1034,9 |
708,5 |
-30,1 |
-31,5 |
|
3 |
36,4 |
27,4 |
480,5 |
354,3 |
-24,7 |
-26,3 |
|
4 |
78,3 |
38,6 |
1034,9 |
499,0 |
-50,8 |
-51,8 |
Примечание. * - показатели клинического эффекта обозначены цифрами, как в табл. 1; ** - коэффициент «затраты-эффективность» (CER) выражен в рублях/% эффекта; *** - ΔCER - вектор изменения коэффициента «стоимость-эффективность».
При поступлении в кардиологическое отделение у пациентов с верифицированным диагнозом ОКС + АГ спектр значений ВИК, характеризующих вегетативный гомеостаз, не различался: в группе ПТП он составил -35,4 [-110,5; 45,7], в группе ПТП + Р - -50,2 [-185,4; 25,5] (р = 0,354). Однако при выписке группы сравнения по спектру ВИК существенно различались. Так, в группе ПТП его значения составили: -28,0 [-73,4; 13,5], а в группе ПИП + Р - 13 [-25,4; 2,8] (р = 0,039).
Аналогично, перед обширными резекциями печени обе группы не различались по вегетативному статусу: ВИК в ПТП составил -20,4 [-53,8; 23,1], в ПТП + Р - -22,6 [-45,2; 20,5] (р = 0,678). Однако уже на первые сутки после операции (хирургический стресс и высокая ксенобиотическая нагрузка средствами наркоза и интраоперационного обеспечения) наметились тенденции к различиям: в группе ПТП значения ВИК составили 23,6 [-9,7; 51,6], а в группе ПТП + Р - 13,2 [-33,0; 42,3] (р = 0,081). На седьмые сутки после операции в группе ПТП явления дизрегуляции сохранялись, а в группе ПТП+Р минимизировались: значения ВИК, соответственно, состави- ли - 11,0 [-14,2; 28,5] и 3,9 [-9,8; 7,6] и были статистически значимыми (р = 0,035). Последствия хирургического стресса в виде частоты симпатикотонии (ВИК > 10) в группе ПТП были существенно выше как в 1-е сутки, так и на 7-е сутки после операции, тогда как в группе ПТП + Р, напротив, количество нормотоников и парасимпатотоников (-10 < ВИК < 10) оказалось больше, р = 0,041 (рис. 2).
У пациентов с ИИ при поступлении в неврологическое отделение также наблюдали явления вегетативной дизрегуляции. Значения ВИК в группе ПТП составили 19,8 [-52,4; 27,6], в группе ПТП + Р - 16,6 [-62,3; 20,5] (р = 0,501). При выписке группы существенно различались: значения ВИК в группе ПТП составили -20,0 [-84,3; 46,4], а в группе ПТП+Р - -6,3 [-20,2; 17,1] (р = 0,0026).
Сравнительный анализ динамики и диапазона колебаний значений ВИК, как обобщенного показателя вегетативного гомеостаза, в режиме «до-после» в группах ПТП и ПТП + Р показал, что именно дополнительное применение реамберина в схемах фармакотерапии ургентных состояний при ОКС + АГ, РП и ИИ позволяет добиться нормализации вегетативной регуляции функций к окончанию сроков госпитализации что, вероятно, лежит в основе его полиорганной (кардио-, нейро-, гепато-) энергопротекции.
Рис. 2. Влияние реамберина на вегетативный гомеостаз в раннем послеоперационном периоде при обширных резекциях печени. Обозначения столбцов: с - симпатотоники (ВИК > 10), н+пс - нормо- и парасимпатотоники (-10 < ВИК < 10)
Выводы
-
Унифицированные параметры ПАП, ПОП, ОШ, ЧБНЛ, CER позволяют создать шкалу измерения, провести мета-анализ и сравнить диапазон клинико-экономической и фармакоэкономической эффективности реамберина по совокупности гетерогенных показателей-откликов при различных ургентных состояниях (ОКС+АГ, ИИ и РП).
-
Реамберин как адъювант-энергопротектор на основе янтарной кислоты, обладает системной фармакодинамикой и способствует коррекции вегетативного гомеостаза при ургентных состояниях, независимо от локализации патологического процесса.
-
Включение реамберина в схемы фармакотерапии тяжелых патологических состояний, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом и вегетативной дизрегуляцией, позволяет повысить клиническую эффективность медицинских вмешательств и снизить затраты на достижение единицы клинического эффекта более, чем на 50% за счет сокращения сроков госпитализации, снижения частоты осложнений, потребности в дорогостоящих медикаментах.
Рецензент -
Коваленко А.Л., д.б.н., ведущий научный сотрудник ГУ «Институт токсикологии» ФМБА, директор по науке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург.
Работа поступила в редакцию 25.04.2012.
Библиографическая ссылка
Мазина Н.К., Мазин П.В., Романцов М.Г. Фармакоэкономическое обоснование применения реамберина при ургентных состояниях // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 7-1. – С. 116-122;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30051 (дата обращения: 17.08.2024).