Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Захарова Н.Б. 1 Дурнов Д.А. 1 Михайлов В.Ю. 1 Понукалин А.Н. 1 Никитина В.В. 1 Занкина О.В. 1 Леонова М.Л. 1

---

1 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России», Саратов

На основе анализа отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), показана его ведущая роль в процессах регуляции ангиогенеза, изменении баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов гипоксии и «включении» ангиогенеза при различных заболеваниях. Экспрессия ФРЭС имеет место при злокачественных новообразованиях и участвует в биологии опухоль-трансформированных тканей. Увеличение экспрессии ФРЭС в опухолевой ткани сопровождается подъемом уровня белка в сыворотке крови у больных с раком почки и с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, что может быть рекомендовано в качестве прогностического маркера в выявлении рецидива заболевания.

Статья в формате PDF

287 KB

фактор роста эндотелия сосудов

ангиогенез

злокачественные новообразования

рак почки

немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

1. Алексеев Б.Я., Калпинский А.С. Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки // Онкоурология. – 2009. – №3. – С. 8–12.

2. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря: автореф. дис. … д-ра. мед. наук. – М., 2009. – 45 c.

3. Данильченко Д.И. Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.40. – СПб, 2008. – 38 с.

4. Кадагидзе З.Г., Шелепова В.М. Опухолевые маркеры в современной клинической практике // Вест. Моск. Онкол. Общ. – 2007. – №1. – С. 56–9.

5. Карякин О.Б., Попов А.М. Эффективность сунитиниба у больных диссеминированным почечно-клеточным раком // Онкоурология. – 2008. – №1. – С. 25–28.

6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е. С. Биологические маркеры опухолей в клинике – достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина. – 2008. – №3. – С. 48–55.

7. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Любимова Н.В. Биологические маркеры опухолей: методические аспекты и клиническое применение // Вестник Московского онкологического общества. – 2007. – №1. – С. 5–7.

8. Молекулярно-генетические нарушения в гене VHL и метилирование некоторых генов – супрессоров в спорадических светлоклеточных карциномах почки / Д.С. Михайленко, М.В. Григорьева, В.В. Землякова и др. // Онкоурология. – 2010. – №2. – С. 32–36.

9. Михайленко Д.С. Немцова М.В. Молекулярно-генетические маркеры рака почки // Российский онкологический журнал. – 2007. – №4. – С. 48–51.

10. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новобразованиях почки и мочевого пузыря / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин и др. // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – №4. – С. 65–70.

11. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека // Успехи современной биологии. – 2000. – Т. 120(6). – C. 599–604.

12. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. – 2008. – №5. – С. 82–87.

13. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в сыворотке крови, опухоли и паренхиме почки больных почечно-клеточным раком / М.Ф. Трапезникова, П.В. Глыбин, В.Г. Туманян и др. // Урология. – 2010. – №4. – С. 3–7.

14. Фильченков А.А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза // Онкология. – 2007. – №9. – С. 321–328.

15. Шахпазян Н.К. Значение онкомаркеров, факторов роста, ангиогенеза и апоптоза в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Саратов, 2010. – 20 с.

16. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Scand J Urol Nephrol. – 2007. – Vol. 41(1). – P. 5–9.

17. Molecular mechanism of tumor vascularization / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2005. – Vol. 54(1). – P. 53–61.

18. High-grade clear cell renal cell carcinoma has a higher angiogenic activity than low-grade renal cell carcinoma based on histomorphological quantification and qRT-PCR mRNA expression profile / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Cancer – 2007. – Vol. 96(12). – P. 1888–95.

19. Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. – 2007. – Vol. 99. – P. 274–280.

20. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. – 2001. – Vol. 166. – P. 1275–1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Novel angiogenic signaling pathways and vascular targets // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2004. – Vol. 44. – P. 219–238.

22. Predicting Recurrence and Progression of Noninvasive Papillary Bladder Cancer at Initial Presentation Based on Quantitative Gene Expression Profiles / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // Eur Urol. – 2010. – Vol. 57. – P. 12–20.

23. Cao Y. Tumor angiogenesis and therapy // Biomed. Pharmacother. – 2005. – Vol. 59. – P. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. – 2005. – Vol. 438. – P. 932–936.

25. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nature medicine. – 2000. – Vol. 6. – P. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases. // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 249–257.

27. Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clearcell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et al. // Cancer. – 2007. – Vol. 110. – P. 543–50.

28. Role of cytokeratins, nuclear matrix proteins, Lewis antigen and epidermal growth factor receptor in human bladder tumors / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. – 2003. – Vol. 23(3). – P. 757–762.

29. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in clear cell renal cell carcinoma / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Pract. – 2007. – Vol. 203(2). – P. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogenous angiogenesis inhibitors as therapeutic agents: historical perspectives and future direction // Recent Patients Anticancer Drug Discov. – 2006. – Vol. 1(2). – P. 223–236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis // Am J Physiol Cell Physiol. – 2001. – Vol. 280(6). – P. 1367–74.

32. Dvorak H.F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing // N Engl J Med 1986. Vol. 315. P. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 4368–80.

34. Angiogenesis in cancer: molecular mechanism, clinical impact / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Langenbecks Arch. Surg. – 2007. – Vol. 392 (2). – P. 371–379.

35. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa–2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overall survival / В. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. – 2010. – Vol. 28. – P. 2144–50.

36. Rapamycin inhibits in vitro growth and release of angiogenetic factors in human bladder cancer / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urology. – 2009. – Vol. 73(3). – P. 665–668.

37. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 1358–1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat Med. – 2003. – Vol. 9. − P. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vascular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications // EXS. – 1997. – Vol. 79. – P. 209–32.

40. Figg W.D., Folкman J.E. Angiogenesis: An Integrative Approach From Science To Medicine. Edited by New York, «Random House». – 2008. – P. 601.

41. Folkman J. A new link in ovarian cancer angiogenesis: lysophosphatidic acid and vascular endothelial growth factor expression // J Natl Cancer Inst. – 2001. – Vol. 93(10). – P. 734–735.

42. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease // Nat Med. – 1995. – Vol. 1(1). – P. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors // Ann. Surg. – 1972. – Vol. 175 (3). – P. 409–416.

44. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis // New England Journal of Medicine. – 1995. – Vol. 333(26). – P. 1757–1763.

45. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis // Semin. Oncol. – 2002. – Vol. 29. – P. 15–18.

46. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. – 1971. – Vol. 285. – P. 1182–1186.

47. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? Edited by © «Oxford University Press». – 1990. – P. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors // Science. – 1987. – Vol. 235. – P. 442–7.

49. Furcht L.T. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors // Lab Invest. – 1986. – Vol. 55(5). – P. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et al. Vascular endothelial growth factor signalling in endothelial cell survival: a role for NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. – 2006. – Vol. 340. – P. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR pathway in renal cell carcinoma // Expert Rev Anticancer Ther. – 2008. – Vol. 8. – P. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Molecular regulation of tumor angiogenesis: mechanism and therapeutic implication // EXS. – 2006. – Vol. 96. – P. 223–268.

53. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Science. – 1999. – Vol. 284. – P. 1994–8.

54. Concentration of vascular endothelial growth factor(VEGF) in the serum of patients with malignant bone tumors / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatr Oncol. – 2001. – Р. 601–4.

55. The prognostic value of angiogenesis factor expression for predicting recurrence and metastasis оf bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // Clin. Cancer. Res. – 2000. – Vol. 6. – P. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitin-dependent regulation of TGF-β signaling in cancer // Neopalasia. – 2006. – Vol. 8. – P. 677–688.

57. Different isoform patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. – 2006. – Vol. 97(5). – P. 1102–1108.

58. Activations of HIF-α ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor supressor complex / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada Т., Akatsuka Т. et al. Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis // Clin Cancer Res. – 2000. – Vol. 6. – P. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat Rev Cancer. – 2002. – Vol. 2. – P. 727–739.

61. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. – 2005. – Vol. 173. – P. 1496–1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Review of selected patients for cancer therapy targerting tumor angiogenesis // Recent Patients Anticancer Drug Discov. – 2006. – Vol. 1(2). – P. 153–161.

63. Renal cell carcinoma: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. – 2005. – Vol. 173. – P. 1853–62.

64. Regulation of Notch 1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. Cell. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Activation of the HIF pathway in cancer // Curr Opin Genet Dev. – 2001. – Vol. 11. – P. 293–9.

66. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist. – 2000. – Vol. 5(11). – P. 3–10.

67. Prognostic role of Fuhrman grade and vascular endothelial growth factor in pT1a clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urology. – 2005. – Vol. 174(4). – P. 1208–12.

68. Expression of cyclooxogenase -2 in renal cell carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, expression of matrix metalloproteinase-2, and survival / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9. – P. 1741–1749.

69. Alteration of the vascular endothelial growth factor and angiopoietins-1 and -2 pathways in transitional cell carcinomas of the urinary bladder associated with tumor progression / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. – 2004. – Vol. 24(5A). – P. 2745–56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis / Am J Physiol Cell Physiol. – 2002. – Vol. 282(5). – P. 947–70.

71. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et.al. //Virchows Arch. – 2000. – Vol. 436(4). мP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer // J Clin Oncol. – 2006. – Vol. 24. – P. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. – 2006. – Vol. 12(24). – P. 7215–7220.

74. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Cancer. – 2008. – Vol. 112(2). P. 433–42.

75. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Clinical Cancer Research. – 2008. – Vol. 14(20). – P. 6610–6617.

76. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with renal cell carcinoma / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. – 1999. – Vol. 90 (8). – P. 874–879.

77. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // Eur. Urol. – 2007. – Vol. 51 (1). – P. 168–173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung- Tat F., Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients // J Clin One. – 2001. – Vol. 4. – P. 1207–1225.

78. Angiogenesis in renal cell carcinoma: Evaluation of microvessel density, vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. – 2002. – Vol. 9(9). – P. 509–14.

За последние годы в литературе появились многочисленные исследования, посвященные изучению фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) при диагностике различных заболеваний [31, 33, 39]. ФРЭС -
димер, гепарин-связывающий белок, с молекулярной массой 34-42 кДа. ФРЭС выделил в 1989 году Наполеон Феррара и в настоящее время установлен ген, отвечающий за синтез данного белка [37, 38]. ФРЭС, взаимодействуя с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецепторы ФРЭС-1 и ФРЭС-2), активирует их и запускает сигнальный каскад процессов, стимулирующих рост и пролиферацию клеток эндотелия [48].

За последние 10 лет начато активное изучение роли ангиогенеза в развитии целого ряда заболеваний. Ангиогенез отнесен к типовым процессам, приводящим к образованию новых кровеносных сосудов от существующей сосудистой сети [42, 44, 47]. Он необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, пролиферации эндометрия, созревания в яичнике фолликула и желтого тела, заживления ран, образования коллатеральных сосудов, стимулированных ишемией [24]. Образование кровеносных сосудов определяется двумя процессами: васкулогенезом и ангиогенезом. Васкулогенез означает дифференцировку ангиобластов (предшественников эндотелиальных клеток) у эмбрионов в кровяных островках, которые после слияния формируют сердечно-сосудистую систему или васкуляризируют эндодермальные органы [25]. Ангиогенез включает в себя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток в первичных васкулярных структурах и способствует васкуляризации эктодермальных и мезенхимных органов, реконструкции капиллярной сети [30]. В процессе ангиогенеза эндотелиальные клетки начинают делиться (скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз), образуя эндотелиальную почку, которая прорывает базальную мембрану и внедряется в соединительную ткань. Активацию эндотелиальных клеток обеспечивают факторы роста, которые образуются в самих эндотелиальных клетках, а также компоненты внеклеточного матрикса [40, 44, 48, 49]. Прекращение действия этих факторов возвращает эндотелиальные клетки в состояние покоя [60].

Основным стимулом активации ангиогенеза при физиологических и патологических состояниях является недостаток кислорода [41, 50]. Известно, что гипоксия способствует накоплению индуцируемых гипоксией факторов - HIF (HIF-1α и HIF-1β) [8]. Эти факторы проникают в ядро клетки, связываются с соответствующим HIF-ответственным участком и изменяют транскрипцию многих генов, в том числе генов фактора роста эндотелия сосудов [17]. В результате возникает увеличение экспрессии проангиогенных факторов, включая ФРЭС и факторы роста фибробластов [52]. Существует ряд клеток, способных повышать уровень ФРЭС «in vitro» во время гипоксии. К ним относятся фибробласты, миоциты гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, пигментный эпителий сетчатки, астроциты и эндотелиальные клетки, а также некоторые опухолевые клетки [64]. В тот момент, когда действие проангиогенных факторов превышает действие антиангиогенных, эндотелиальные клетки переходят из обычного дремлющего состояния в активное и происходит «включение ангиогенеза» [66].

В настоящее время выявлены и активаторы, и ингибиторы ангиогенеза, которые прямо или опосредованно активируют и подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток и рост сосудов [68, 70]. Регуляция ангиогенеза представляет собой динамический процесс взаимодействия ингибиторов и активаторов.

Важное значение после «включения ангиогенеза» имеет разрыв базальных мембран и внеклеточного матрикса, главным образом, в результате повышения активности матричных металлопротеиназ (ММП) [75].

ММП играют важную роль в процессе ангиогенеза. Они относятся к семейству Zn₂+- и Са₂+-зависимых эндопептидаз, участвующих в ремоделировании соединительной ткани посредством разрушения ее органических компонентов при физиологических значениях рН. Свое название ММП получили за способность специфически гидролизовать основные белки межклеточного матрикса [75].

Эти изменения матрикса способствуют миграции эндотелиальных клеток во внесосудистое пространство и активному протеолизу межклеточного матрикса [52]. В результате происходит организация эндотелиальных клеток в трубочки с просветом и образуется новая капиллярная сеть. Процесс роста капилляров продолжается, пока не будет достигнута достаточная близость с клеткой. Затем ангиогенез вступает в фазу покоя (за исключением ангиогенных циклов в женской репродуктивной системе). Каждое увеличение тканевой массы сопровождается неоваскуляризацией, что поддерживает адекватную сосудистую плотность [60].

В процессе развития злокачественных новообразований после достижении опухолевого образования диаметра 2-4 мм ее дальнейший рост требует образования сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы [41, 42, 43, 44, 45, 46] При наличии устойчивого баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами опухолевые клетки могут оставаться на длительный промежуток времени в неактивном состоянии. Опухолевый рост начинается в результате преобладания активности факторов ангиогенеза [11, 21, 34]. Формирующаяся в процессе опухолевого роста капиллярная сеть заметно отличается от нормальной по морфологическому строению. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенной стимуляции и измененного экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать [16]. Первоначально сосудистая сеть возникает в прилежащих к опухоли тканях, что впоследствии обеспечивает замещение их клетками опухоли [79].

В серии экспериментальных и клинических исследований установлено, что при активации опухолевого роста усиливается экспрессия ФРЭС и остальных факторов роста (фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-α). Это обеспечивает развитие и формирование сосудистого русла опухоли, что способствует ее метастазированию [32, 53, 57, 62, 78].

В настоящее время начато исследование концентрации факторов роста в сыворотке крови при различных заболеваниях. В последнее десятилетие установлено, что активация ангиогенеза сопровождает целый ряд заболеваний: ревматоидный артрит, атеросклеротическое поражение сосудистого русла и др. [44, 47, 62]. Наибольший интерес представляет оценка количественного содержания основного из них, ФРЭС, в сыворотке крови при злокачественных новообразованиях. Считается, что определение в сыворотке крови ФРЭС у онкологических больных может быть применено для оценки эффективности проводимой терапии, прежде всего таргетной, в динамике лечения, предоставлять прогностическую информацию, в качестве дополнительного исследования, использованного в дифференциальной диагностике [57, 59, 61].

Так, за последние годы проведен целый ряд исследований по изучению экспрессии ФРЭС в клетках опухолевой ткани и в сыворотке крови у больных раком молочной железы, легкого, простаты, остеосар-
комы [6, 7, 14].

Важной ступенью в понимании путей развития рака почки (РП) стало признание ФРЭС как главного регулятора опухолевого ангиогенеза [4]. Опухоли почки неоднородны по своему составу и представлены несколькими видами наследственных форм почечно-клеточных карцином [13, 18, 67]. К ним относятся светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (von Hippel-Lindau syndrome), наследственная папиллярная карцинома почки, хромофобная почечно-клеточная карцинома (Birt-Hogg-Dube syndrome) [58, 73]. В канцерогенезе светлоклеточных карцином наиболее характерным событием является инактивация гена VHL (von Hippel-Lindau syndrome), в результате чего происходит аномальная продукция многих факторов роста, в том числе молекул, способствующих увеличенному ангиогенезу. Белок VHL входит в состав E3-убиквитинлигазы, которая в условиях нормальной оксигенации способствует присоединению убиквитина к транскриптомным факторам (hipoxia-inducible factor -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) [60, 61]. В условиях гипоксии VHL-комплекс в составе E3-убиквитинлигазы не связывается с транскриптомными факторами. Соответственно факторы HIF-1α и HIF-1β накапливаются в клетках. И этот комплекс проникает в ядро, связывается с соответствующим HIF-ответственным участком и изменяет транскрипцию многих генов, в том числе гена, ответственного за экспрессию ФРЭС-A и других факторов ангиогенеза. Таким образом, мутация в гене VHL приводит к накоплению факторов, стимулирующих ангиогенез [65, 73, 74].

Известно, что ФРЭС не выявлен в здоровой ткани почки, однако увеличенная экспрессия белка имеет место при всех разновидностях опухолей почек. Плотность микрососудов, совместно с уровнем экспрессии матриксной металлопротеиназы-2, указывают на опухоли больших размеров более 7 см [26, 71].

Установлено, что у больных РП имеет место достоверное увеличение содержания ФРЭС в сыворотке крови по сравнению с практически здоровыми лицами. Уровень ФРЭС сыворотки, полученной из вен почек, пораженных опухолью, достоверно отличался от уровня ФРЭС сыворотки, полученной из контралатеральных почек. Кроме того, уровень ФРЭС в сыворотке достоверно менялся после нефрэктомии [76]. Уровень ФРЭС в сыворотке был связан с объемом опухоли почки и наличием метастазов. Также установлено, что при уровне сывороточного ФРЭС выше 100 пг/мл чувствительность этого теста при РП составляет 80 %, а специфичность ‒ 72,7 %, поэтому определение сывороточного ФРЭС может рассматриваться в качестве возможного маркера РП [57]. В ряде исследований показано, что изменение уровня ФРЭС не может быть использовано в качестве независимого прогностического маркера при РП. Также установлено, что определение уровня ФРЭС в сыворотке крови может иметь диагностическое значение при выявлении больных с быстрым прогрессированием заболевания [77]. В работах М.Ф. Трапезниковой, П.В. Глыбина, Н.Е. Кушлинского и др. (2009) отмечено, что в опухолевой ткани при РП имеют место более высокие уровни ФРЭС по сравнению с неизменённой тканью почки. При этом уровень ФРЭС в опухоли достоверно повышался при снижении степени дифференцировки рака и увеличении стадии заболевания [6, 7, 12, 13, 29].

Исследования клинико-диагностического значения изменения уровня ФРЭС в сыворотке крови у больных РП продолжаются в связи появлением новых методов таргетной терапии.

В ходе молекулярно-генетических исследований выделены потенциальные мишени для противоопухолевого воздействия, ассоциированные с инактивацией гена VHL, гиперпродукцией HIF или активацией сигнального пути P3IK-АКТ-mТOR, которые регулируют процессы неоангиогенеза в опухолевой ткани: ФРЭС, фактор роста тромбоцитов (ТФР), тирозинкиназные рецепторы к ростовым факторам (ФРЭСR, ТФРR), а также сигнальный белок mTOR [9, 19, 51, 54]. Доказана эффективность при почечно-клеточных опухолях 6 таргетных агентов, воздействующих на данные мишени: моноклональных антител к ФРЭС (бевацизумаб), ингибиторов ФРЭСR (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб), ингибиторов mTOR (темсиролимус, эверолимус). Каждому препарату приписывается своя лечебная
ниша [1, 5, 19, 23, 35, 54].

Однако до настоящего времени оптимальный режим таргетной терапии распространенного РП не определен. Более того первые результаты применения в клинической практике указанной принципиально отличающейся группы препаратов при лечении больных РП привели к появлению новых прикладных проблем. Так, не установлены особенности таргетной терапии больных с таргет-рефрактерными опухолями и «неподходящих» пациентов, которые не были включены в клинические испытания. Не определены показания к паллиативной нефрэктомии и таргетному лечению, основные маркеры эффективности проводимого лечения [1, 23, 27, 63, 72].

Развитие рака мочевого пузыря (РМП) также связывают с выявлением у больных целого ряда генетических факторов риска. Установлено, что для начала развития раковой опухоли мочевого пузыря необходимо наличие генетической мутации, определяющей возможность неконтролируемого деления клеток уротелия. Специфичными для РМП мутациями являются: активация онкогена HRAS1, инактивация супрессорного гена RB1, повреждения генов, регулирующих пролиферацию (CDKN2A и INK4B), повреждение антионкогена р53, инактивация гена «mismatch» репарации ДНК [10], делеция гена р16, микросателлитная нестабильность локуса 9р, делеция гена ТР53, мутация в 7-м экзоне гена FGFR3 [2, 55]. Подтверждением распространенного мнения о том, что РМП ‒ это болезнь всей слизистой, является высокая частота встречаемости многих из вышеперечисленных мутаций у одного и того же пациента не только в опухолевой ткани, но и в нормальном уротелии [2].

В настоящее время выделены наиболее значимые факторы ангиогенеза при РМП, для которых выявлены корреляции с клинико-морфологическими признаками заболевания и его исходом [28, 36, 48, 49]. К ним относятся плотность микрососудов, факторы, индуцируемые гипоксией (ФРЭС и другие) [17, 34, 52]. Основным фактором активации опухолевого ангиогенеза при РМП также считается ФРЭС [4, 11, 25, 26, 62]. В исследовании Шахпазян Н.К. (2010) установлено, что у больных немышечно-инвазивным РМП (НМИРМП) повышение уровня ФРЭС в сыворотке крови связано с активацией процесса опухолевого роста [15]. Исследование уровня ФРЭС у больных РМП является целесообразным, так как его уровень коррелирует с плотностью микрососудов в опухолевой ткани [2,3]. ФРЭС относят к прогностическим факторам при РМП [22, 55]. По мере увеличения проницаемости сосудов, а следственно, и увеличении инвазивности и способности к метастазированию опухоли, уровень ФРЭС значительно повышается и в сыворотке крови больных инвазиным РМП [69]. Определение его уровня в сыворотке крови на дооперационном этапе может быть прогностическим маркером для оценки риска развития рецидива при инвазивном РМП после цистэктомии [20, 55]. Количественное определение уровня ФРЭС также помогает диагностировать метастазы опухоли (при концентрации в крови > 400 пг/мл) [20].

Несмотря на большое чисто исследований, клинико-диагностическое значение исследования ФРЭС в сыворотке крови у больных с опухолевыми заболеваниями почек и мочевого пузыря не определено [15, 21].

В проводимых с 2009 года исследованиях содержания ФРЭС в сыворотке крови в лаборатории ЦНИЛ ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» показано, что исследования содержания ФРЭС в сыворотке крови могут быть предложены в качестве лабораторных предикторов и критериев прогноза начальных этапов формирования атеросклеротического поражения сосудистого русла, а также у пациентов с онкоурологическими заболеваниями (РП и НМИРМП) для оценки активности опухолевого роста и в диагностике рецидива.

Представленный анализ отечественной и зарубежной литературы, собственные результаты исследования являются основанием для широкого применения количественного определения ФРЭС в сыворотке крови в практике работы клинико-диагностических лабораторий. Данный показатель можно отнести к основным биомаркерам, характеризующим процессы включения «ангиогенеза» при различных заболеваниях. У больных РП и НМИРМП подъем содержания ФРЭС в сыворотке крови можно считать подтверждающим показателем рецидива заболевания.

Рецензенты:

Карякина Е.В., д.м.н., профессор, в.н.с. отдела лабораторной и функциональной диагностики ФГУ «СарНИИТО» Минздравсоцразвития России, г. Саратов;

Конопацкова О.М., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии и онкологии им. С.Р. Миртворцева ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравразвития России, г. Саратов.

Работа поступила в редакцию 26.08.2011.

Библиографическая ссылка