Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Айдагулова С.В. 1 Непомнящих Д.Л. 1 Постникова О.А. 1 Нохрина Ж.В. 1 Виноградова Е.В. 1

---

1 НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН, Новосибирск

Выделены три варианта клинического течения хронического микст-гепатита C+B: типичный, холестатический и микст-гепатит с внепеченочными проявлениями. При типичном варианте доминируют симптомы преимущественного поражения печени – гепатомегалия, болевой и цитолитический синдромы при отсутствии выраженного холестаза и признаков внепеченочного поражения. Холестатический вариант характеризуется выраженным внутрипеченочным холестазом в сочетании с гипербилирубинемией и симптомами поражения печени – гепатомегалией и цитолитическим синдромом. При внепеченочном варианте микст-гепатита C+B доминируют симптомы внепеченочного поражения

Статья в формате PDF

287 KB

микст-гепатит С+В

клинические варианты

биопсия печени

патоморфология

1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - № 6. - С. 31-37.

2. Бацких С.Н. Латентная HBV-инфекция: Безобидный лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема? // Гепатол. форум. - 2010. - № 3. - С. 2-8.

3. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С / В.В. Горбаков, А.И. Хазанов, Н.П. Блохина и др. // Клин. микробиол. - 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 209-214.

4. Маевская М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов гепатита В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 2. - С. 25-38.

5. Непомнящих Д.Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при хронических гепатитах и гепатопатиях // Бюл. экспер. биол. - 1994. - Т. 118, № 9. - С. 306-310.

6. Непомнящих Д.Л., Айдагулова С.В., Непомня- щих Г.И. Биопсия печени: Патоморфогенез хронического гепатита и цирроза. - М.: Изд-во РАМН, 2006. - 368 с.

7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 227-242.

8. Lock A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B: update 2009 // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 661-669.

9. Matsuoka S., Nirei K., Tamura A. et al. Influence of occult hepatitis B virus coinfection on the incidence of fibrosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C // Intervirology. - 2008. - Vol. 51. - P. 352-361.

10. Seed C.R., Kiely P., Keller A.J. Residual risk of transfusion transmitted human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus and human T lymphotrophic virus // Intern. Med. J. - 2005. - Vol. 35. - P. 592-598.

Хронический микст-гепатит С+В предсталяет собой серьезную проблему в связи с разнообразной, но более тяжелой по сравнению с моногепатитами С и В, клинической картиной и неоднозначностью в подходах к терапии [1-4, 7, 8, 10]. Так, относительно хронического гепатита С, при хронической микст-инфекции HCV+HBV, реже наблюдается минимальная степень активности (18 % против 33 %) и чаще - умеренная (44% против 27 %), что в целом характеризует течение хронического микст-гепатита С+В как более тяжелое. Распределение пациентов с гепатитом С+В по стадии заболеваний, или по выраженности фиброза, имеет тот же профиль, что и при гепатите С, c явным преобладанием случаев со слабовыраженным портальным фиброзом (70 %), тем не менее, при микст-гепатите чаще отмечается конечная стадия заболевания - цирроз печени [6, 9].

Исследовано 112 пациентов в возрасте от 16 до 69 лет с маркерами хронических гепатитов С и В, преобладали мужчины (74 пациента). Изучали эпидемиологический анамнез, клиническую картину, результаты клинико-биохимического, серологического, молекулярно-биологичес­кого и патоморфологического ис­сле­­дований. Анализировали анамнез, пути возможного заражения вирусами гепатита С и В: парентеральное употребление наркотических веществ, гемотрансфузии, хирургические вмешательства. Выявляли токсические факторы: алкоголь, лекарственную гиперпрогмазию, профессиональные вредности, учитывали наличие патологии желудочно-кишечного тракта и паразитарной инвазии.

Диагноз хронического микст-гепатита С+В верифицирован на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинико-инстру­мента­льных данных, результатов биохимического, иммуносерологического анализа, ПЦР-диагностики и изучения биопсии печени, что позволило идентифицировать маркеры HCV- и HBV-инфекции, установить степень активности и стадию заболевания. Исследования выполнены с информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской Декларации (2000).

Анализ эпидемиологического анамнеза выявил факторы риска заражения вирусами гепатитов С и В: переливание крови и ее компонентов, донорство, парентеральное введение лекарственных препаратов, наркоманию с парентеральным введением наркотических веществ, инвазивные методы исследования и лечения, профессиональный контакт с кровью. Перенесенный острый вирусный гепатит в анамнезе имел место у 34 % пациентов. Среди факторов дополнительного гепатотоксического воздействия - лекарственная гиперпрогмазия (33 %), злоупотребление алкоголем (18 %), сочетанное употребление этанола и наркотических веществ (4 %). У 41 % пациентов имелась патология желудочно-кишечного тракта, у 24 % - патология других органов и систем.

В соответствии с особенностями клинического течения заболевания и результатами комплексного клинико-патоморфологического исследования пациентов выделено три варианта хронического микст-гепатита С+В: типичный (с преобладанием типичных симптомов поражения печени) - 61 % случаев, холестатический - 25 % и вариант с выраженными внепеченочными проявлениями - 14 % пациентов.

Спектр серологических маркеров вирусных гепатитов В и С при всех клинических вариантах не имел существенных различий, во всех наблюдениях регистрировались суммарные HCVAb, в большинстве случаев - антитела к NS-антигенам HCV и набор антигенов и антител HBV, при этом отличительной особенностью серологического спектра холестатического варианта было более редкое выявление HBsAg и более частое обнаружение HВeAg. По данным ПЦР-диагностики, в целом среди всех пациентов доминировала репликация HCV (68 % случаев) по сравнению с репликацией HBV - 52 % случаев.

При типичном варианте в образцах крови с помощью ПЦР в 77 % случаев обнаружена РНК HCV и в 57 % - ДНК HBV, одновременная репликация HCV и НBV - в 30 % случаев. Важно отметить, что при холестатическом варианте хронического микст-гепатита C+B достоверно (р < 0,05) реже по сравнению с другими вариантами выявлялись РНК HCV и ДНК HBV, кроме того, отсутствовала одновременная репликация вирусов гепатита С и В. Это можно связать с выраженными и диффузными дегенеративными изменениями гепатоцитов, «не способными» обеспечить чувствительный для ПЦР уровень репликации вирусов. При третьем варианте репликация вируса гепатита С, по данным ПЦР, выявлена в 71 % наблюдений, вируса гепатита В - в 57 %, сочетание РНК HCV и ДНК HBV - в 50 % наблюдений.

В клинической характеристике для пациентов с типичным вариантом хронического гепатита С+В наиболее частые проявления заболевания - гепатомегалия, астеновегетативный и болевой абдоминальный синдромы (табл. 1), более редкие - диспепсия (1/3 пациентов), субиктеричность склер, спленомегалия и печеночная энцефалопатия - менее трети пациентов; в единичных случаях наблюдали геморрагический синдром. Выраженные симптомы холестаза и внепеченочных поражений отсутствовали.

Степень выраженности цитолиза в большинстве случаев соответствовала минимальной и слабовыраженной степени активности (67 % пациентов), других значимых изменений биохимических показателей не выявлено (табл. 2). Изменения основных показателей периферической крови и системы гемостаза (незначительное удлинение протромбинового времени) определялись в единичных случаях.

Особенностью клинической картины холестатического варианта было сочетание синдрома холестаза с гепатомегалией и желтухой (92 % наблюдений), более частые, в сравнении с типичным вариантом, спленомегалия, симптомы печеночной энцефалопатии и астеновегетативные проявления. Кроме того, цитолитический синдром был более выраженным и в большинстве случаев сочетался с повышением уровня маркеров холестаза.

Примечания. * - р < 0,05 и ** - р < 0,01 по сравнению с другими клиническими вариантами микст-гепатита.

Для внепеченочного варианта наиболее характерны сочетания астеновегетативного синдрома и симптомов внепеченочного поражения (100 %), а также гепато-, спленомегалия и холестаз - по 71 % пациентов. Кроме того, у 50 % пациентов отмечены отклонения в системе гемостаза - удлинение протромбинового времени и снижение протромбинового индекса. Изменения показателей периферической крови (анемия и тромбоцитопения) носили более выраженный характер в сравнении другими вариантами.

При патоморфологическом исследовании биоптатов печени пациентов с различными вариантами клинического течения хронического микст-гепатита С+В выявлен достаточно выраженный полиморфизм. Липидная инфильтрация была ведущей формой дистрофии гепатоцитов, особенно при типичном варианте и наличии внепеченочных симптомов (85 и 81 % случаев соответственно). Диффузный интрацеллюлярный холестаз и ацидофильная дегенерация достигали наибольшей выраженности при холестатическом варианте. Клеточно-инволютивная дистрофия гепатоцитов, особенно диффузная, доминировала при манифестации внепеченочных симптомов. Перстневидная трансформация ядер гепатоцитов (структурный маркер HBcAg) отмечена в 87 % биоптатов при наличии внепеченочных симптомов, в 71 % - при типичном варианте и в 57 % - при холестатическом варианте. Альтеративная компонента (наличие очагов некробиоза, телец Каунсильмена и постнекротических гранулем) играла более заметную роль при холестатическом варианте хронического микст-гепатита С+В.

Клеточная инфильтрация портальной стромы имела, как правило, мононуклеарный характер с распространением в паренхиму; особенно активный лимфодиапедез отмечен при холестатическом варианте. Фиброзные изменения печени в наибольшей степени выражены при холестатическом и внепеченочном вариантах. Эпителий желчных протоков подвергался альтерации и компенсаторной пролиферации при типичном и холестатическом вариантах (81 и 78 % соответственно).

Таким образом, внутрипеченочный холестаз обусловливал более тяжелое поражение печени при хроническом микст-гепатите C+B. Клинически это проявлялось выраженными симптомами поражения печени и тенденцией к прогрессированию заболевания по сравнению с типичным вариантом.

При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов печени при трех клинических вариантах хронического микст-гепатита выявлены стереотипные изменения ультраструктуры гепатоцитов, отражающие комплекс альтеративных и компенсаторных перестроек. Во всех случаях в перипортальных гепатоцитах обнаружены специфичные для гепатита В перстневидные ядра с лизированной нуклеолеммой.

Варьирование электронной плотности цитоплазматического матрикса, содержания гликогена, различная степень альтерации и редукции мембранных органелл, а также полиморфизм липидных капель и резидуальных телец обусловливали значительную гетерогенность гепатоцитов. В большинстве случаев редуцированы и повреждены митохондрии - с резко уменьшенным количеством крист и просветленным матриксом. В части гепатоцитов на фоне опустошенности цитоплазмы перинуклеарная зона сохраняла биосинтетический комплекс - регенераторный потенциал в виде элементов гранулярной цитоплазматической сети и митохондрий. Для токсических воздействий характерна гиперплазия элементов гладкой цитоплазматической сети и крупновезикулярная липидная инфильтрация. В целом, деструкция цитоплазматических органелл гепатоцитов соответствовала степени активности инфекционного процесса, достигая наибольшей выраженности при высоких показателях цитолиза, чаще ассоциируясь с синдромом холестаза.

При значительном количестве резидуальных телец или перстневидной трансформации ядра цитоплазма гепатоцитов имела структурированный вид. Напротив, «опустошенные» гепатоциты содержали малоизмененные ядра и хорошо выраженные перинуклеарные фокусы регенерации при отсутствии или малочисленности дегенерирующих образований. Таким образом, комбинация РНК- и ДНК-вирусов гепатита С и В вызывала фенотипическую гетерогенность популяции гепатоцитов. РНК-вирус гепатита С обусловливал деградацию цитоплазматического компартмента клетки, ДНК-вирус гепатита В, в первую очередь, вызывал модификацию ядра.

Типичный вариант характеризовался значительной гетерогенностью популяции паренхиматозных клеток, обусловленной полиморфизмом внутриклеточной организации. Холестатический вариант определяли множественные компоненты желчи и вторичные фагосомы с накоплением осмиофильных гранул липофусцина и резидуальных телец, расположенные не только вблизи билиарных полюсов, но и диффузно в цитоплазме клеток, а также в просветах синусоидов. Клинический вариант с внепеченочными проявлениями отличала наибольшая выраженность клеточно-инволютивной дистрофии гепато­цитов [5], что ограничивало репликацию вирусов в паренхиматозных клетках печени с вероятным инфицированием и репликацией в других органах, в частности в почках (что установлено с помощью ПЦР-диагностики в 8 биоптатах почки), обусловливая манифестацию внепеченочных синдромов.

Холестатический вариант микст-гепатита отличался выраженным внутрипеченочным холестазом, сочетающимся с гепатомегалией и желтухой (по 92 %), гипербилирубинемией (75 %), спленомегалией (67 %) и более выраженным цитолитическим синдромом по сравнению с типичным вариантом. Сочетание гипербилирубинемии с повышением показателей холестаза и цитолиза установлено в 58 % случаев. При хроническом микст-гепатите C+B с внепеченочными проявлениями присутствовали те же клинические синдромы, что и для типичного и холестатического вариантов, при ведущей роли синдромов внепеченочной патологии.

Структурные изменения печени при типичном варианте хронической микст-инфекции HCV+HBV отличались дистрофией гепатоцитов с минимальной альтеративной компонентой и наименьшей степенью клеточной инфильтрации и фиброза. Патогномоничными признаками холестатического варианта были интрагепатоцеллюлярный холестаз, обусловливающий гибель гепатоцитов, и значительная клеточная инфильтрация. При внепеченочном варианте доминировала клеточно-инволютивная дистрофия.

Выделены три варианта клинического течения хронического микст-гепатита C+B: типичный, холестатический и микст-гепатит с ведущей ролью внепеченочных проявлений. При типичном варианте доминируют симптомы преимущественного поражения печени - гепатомегалия, болевой и цитолитический синдромы при отсутствии выраженного холестаза и признаков внепеченочного поражения. Холестатический вариант характеризуется выраженным внутрипеченочным холестазом при наличии симптомов поражения печени - гепатомегалия, цитолитический синдром, гипербилирубинемия. При внепеченочном варианте доминируют симптомы внепеченочного поражения.

Холестатический вариант микст-гепатита С+В характеризуется наиболее значительной альтеративной компонентой (наличие очагов некробиоза и некроза, апоптотических телец Каунсильмена, постнекротических гранулем) и фиброзных изменений печени, что позволяет рассматривать этот вариант как наиболее неблагоприятный в плане развития цирроза печени.

Выделение трех вариантов клинического течения хронического микст-гепатита C+B с комплексной оценкой каждого из вариантов, дополненное описанием морфологической картины, имеет большое практическое значение для выбора тактики терапии.

• Селятицкая В.Г., д.б.н., профессор, зав. лабораторией эндокринологии и зам. директора по научной работе Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск;
• Поляков Л.М., д.м.н., профессор, зав. лабораторией медицинской технологии и зам. директора по научной работе НИИ биохимии СО РАМН, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 21.09.2011.

Библиографическая ссылка