Хронический микст-гепатит С+В предсталяет собой серьезную проблему в связи с разнообразной, но более тяжелой по сравнению с моногепатитами С и В, клинической картиной и неоднозначностью в подходах к терапии [1-4, 7, 8, 10]. Так, относительно хронического гепатита С, при хронической микст-инфекции HCV+HBV, реже наблюдается минимальная степень активности (18 % против 33 %) и чаще - умеренная (44% против 27 %), что в целом характеризует течение хронического микст-гепатита С+В как более тяжелое. Распределение пациентов с гепатитом С+В по стадии заболеваний, или по выраженности фиброза, имеет тот же профиль, что и при гепатите С, c явным преобладанием случаев со слабовыраженным портальным фиброзом (70 %), тем не менее, при микст-гепатите чаще отмечается конечная стадия заболевания - цирроз печени [6, 9].
Цель исследования - на основе анализа клинических синдромов, биохимических тестов и результатов патоморфологического исследования биопсии печени пациентов с хроническим микст-гепатитом С+В выделить различные патоморфогенетические варианты инфекционно-вирусного процесса.
Материал и методы исследования
Исследовано 112 пациентов в возрасте от 16 до 69 лет с маркерами хронических гепатитов С и В, преобладали мужчины (74 пациента). Изучали эпидемиологический анамнез, клиническую картину, результаты клинико-биохимического, серологического, молекулярно-биологического и патоморфологического исследований. Анализировали анамнез, пути возможного заражения вирусами гепатита С и В: парентеральное употребление наркотических веществ, гемотрансфузии, хирургические вмешательства. Выявляли токсические факторы: алкоголь, лекарственную гиперпрогмазию, профессиональные вредности, учитывали наличие патологии желудочно-кишечного тракта и паразитарной инвазии.
Диагноз хронического микст-гепатита С+В верифицирован на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинико-инструментальных данных, результатов биохимического, иммуносерологического анализа, ПЦР-диагностики и изучения биопсии печени, что позволило идентифицировать маркеры HCV- и HBV-инфекции, установить степень активности и стадию заболевания. Исследования выполнены с информированного согласия пациентов и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской Декларации (2000).
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ эпидемиологического анамнеза выявил факторы риска заражения вирусами гепатитов С и В: переливание крови и ее компонентов, донорство, парентеральное введение лекарственных препаратов, наркоманию с парентеральным введением наркотических веществ, инвазивные методы исследования и лечения, профессиональный контакт с кровью. Перенесенный острый вирусный гепатит в анамнезе имел место у 34 % пациентов. Среди факторов дополнительного гепатотоксического воздействия - лекарственная гиперпрогмазия (33 %), злоупотребление алкоголем (18 %), сочетанное употребление этанола и наркотических веществ (4 %). У 41 % пациентов имелась патология желудочно-кишечного тракта, у 24 % - патология других органов и систем.
В соответствии с особенностями клинического течения заболевания и результатами комплексного клинико-патоморфологического исследования пациентов выделено три варианта хронического микст-гепатита С+В: типичный (с преобладанием типичных симптомов поражения печени) - 61 % случаев, холестатический - 25 % и вариант с выраженными внепеченочными проявлениями - 14 % пациентов.
Спектр серологических маркеров вирусных гепатитов В и С при всех клинических вариантах не имел существенных различий, во всех наблюдениях регистрировались суммарные HCVAb, в большинстве случаев - антитела к NS-антигенам HCV и набор антигенов и антител HBV, при этом отличительной особенностью серологического спектра холестатического варианта было более редкое выявление HBsAg и более частое обнаружение HВeAg. По данным ПЦР-диагностики, в целом среди всех пациентов доминировала репликация HCV (68 % случаев) по сравнению с репликацией HBV - 52 % случаев.
При типичном варианте в образцах крови с помощью ПЦР в 77 % случаев обнаружена РНК HCV и в 57 % - ДНК HBV, одновременная репликация HCV и НBV - в 30 % случаев. Важно отметить, что при холестатическом варианте хронического микст-гепатита C+B достоверно (р < 0,05) реже по сравнению с другими вариантами выявлялись РНК HCV и ДНК HBV, кроме того, отсутствовала одновременная репликация вирусов гепатита С и В. Это можно связать с выраженными и диффузными дегенеративными изменениями гепатоцитов, «не способными» обеспечить чувствительный для ПЦР уровень репликации вирусов. При третьем варианте репликация вируса гепатита С, по данным ПЦР, выявлена в 71 % наблюдений, вируса гепатита В - в 57 %, сочетание РНК HCV и ДНК HBV - в 50 % наблюдений.
В клинической характеристике для пациентов с типичным вариантом хронического гепатита С+В наиболее частые проявления заболевания - гепатомегалия, астеновегетативный и болевой абдоминальный синдромы (табл. 1), более редкие - диспепсия (1/3 пациентов), субиктеричность склер, спленомегалия и печеночная энцефалопатия - менее трети пациентов; в единичных случаях наблюдали геморрагический синдром. Выраженные симптомы холестаза и внепеченочных поражений отсутствовали.
Таблица 1. Сравнительная характеристика основных клинических синдромов при хроническом микст-гепатите C+B ( %)
Клинические синдромы |
Типичный вариант |
Холестатический вариант |
Внепеченочный вариант |
Всего |
Астеновегетативный |
53 |
50 |
100 |
59 |
Болевой абдоминальный |
53 |
42 |
71 |
53 |
Диспептический |
33 |
42 |
43 |
37 |
Гепатомегалия |
57 |
92 |
71 |
67 |
Спленомегалия |
17 |
67 |
71 |
37 |
Иктеричность склер |
23 |
92 |
57 |
45 |
Геморрагический |
3 |
8 |
29 |
8 |
Холестаз |
- |
100 |
71 |
35 |
Печеночная энцефалопатия |
17 |
50 |
29 |
27 |
Внепеченочные проявления |
- |
- |
100 |
14 |
Степень выраженности цитолиза в большинстве случаев соответствовала минимальной и слабовыраженной степени активности (67 % пациентов), других значимых изменений биохимических показателей не выявлено (табл. 2). Изменения основных показателей периферической крови и системы гемостаза (незначительное удлинение протромбинового времени) определялись в единичных случаях.
Особенностью клинической картины холестатического варианта было сочетание синдрома холестаза с гепатомегалией и желтухой (92 % наблюдений), более частые, в сравнении с типичным вариантом, спленомегалия, симптомы печеночной энцефалопатии и астеновегетативные проявления. Кроме того, цитолитический синдром был более выраженным и в большинстве случаев сочетался с повышением уровня маркеров холестаза.
Таблица 2. Сравнительная характеристика биохимических показателей крови при хроническом микст-гепатите C+B
Показатели |
Типичный вариант |
Холестатический вариант |
Внепеченочный вариант |
Всего |
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) |
102,9 ± 5,5 |
129,0 ± 9,9 |
163,8 ± 10,3* |
137,5 ± 8,9 |
Аспарагинаминотрансфераза (АСТ) |
75,7 ± 6,5 |
104,8 ± 7,9 |
101,8 ± 8,4 |
105,7 ± 7,5 |
Билирубин - общий - прямой - непрямой |
24,0 ± 3,9 4,7 ± 1,4 23,6 ± 4,2 |
33,8 ± 4,7* 8,6 ± 2,7 32,3 ± 5,2** |
14,2 ± 2,3 3,0 ± 0,8 11,2 ± 1,7 |
24,3 ± 2,5 5,1 ± 1,4 20,4 ± 2,1 |
Щелочная фосфатаза (ЩФ) |
151,8 ± 6,6 |
194,4 ± 15,3* |
158,8 ± 11,3 |
180,8 ± 8,2 |
Гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) |
28,3 ± 3,4 |
100,4 ± 7,1* |
76,8 ± 5,5 |
62,1 ± 6,0 |
Примечания. * - р < 0,05 и ** - р < 0,01 по сравнению с другими клиническими вариантами микст-гепатита.
Для внепеченочного варианта наиболее характерны сочетания астеновегетативного синдрома и симптомов внепеченочного поражения (100 %), а также гепато-, спленомегалия и холестаз - по 71 % пациентов. Кроме того, у 50 % пациентов отмечены отклонения в системе гемостаза - удлинение протромбинового времени и снижение протромбинового индекса. Изменения показателей периферической крови (анемия и тромбоцитопения) носили более выраженный характер в сравнении другими вариантами.
При патоморфологическом исследовании биоптатов печени пациентов с различными вариантами клинического течения хронического микст-гепатита С+В выявлен достаточно выраженный полиморфизм. Липидная инфильтрация была ведущей формой дистрофии гепатоцитов, особенно при типичном варианте и наличии внепеченочных симптомов (85 и 81 % случаев соответственно). Диффузный интрацеллюлярный холестаз и ацидофильная дегенерация достигали наибольшей выраженности при холестатическом варианте. Клеточно-инволютивная дистрофия гепатоцитов, особенно диффузная, доминировала при манифестации внепеченочных симптомов. Перстневидная трансформация ядер гепатоцитов (структурный маркер HBcAg) отмечена в 87 % биоптатов при наличии внепеченочных симптомов, в 71 % - при типичном варианте и в 57 % - при холестатическом варианте. Альтеративная компонента (наличие очагов некробиоза, телец Каунсильмена и постнекротических гранулем) играла более заметную роль при холестатическом варианте хронического микст-гепатита С+В.
Клеточная инфильтрация портальной стромы имела, как правило, мононуклеарный характер с распространением в паренхиму; особенно активный лимфодиапедез отмечен при холестатическом варианте. Фиброзные изменения печени в наибольшей степени выражены при холестатическом и внепеченочном вариантах. Эпителий желчных протоков подвергался альтерации и компенсаторной пролиферации при типичном и холестатическом вариантах (81 и 78 % соответственно).
Таким образом, внутрипеченочный холестаз обусловливал более тяжелое поражение печени при хроническом микст-гепатите C+B. Клинически это проявлялось выраженными симптомами поражения печени и тенденцией к прогрессированию заболевания по сравнению с типичным вариантом.
При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов печени при трех клинических вариантах хронического микст-гепатита выявлены стереотипные изменения ультраструктуры гепатоцитов, отражающие комплекс альтеративных и компенсаторных перестроек. Во всех случаях в перипортальных гепатоцитах обнаружены специфичные для гепатита В перстневидные ядра с лизированной нуклеолеммой.
Варьирование электронной плотности цитоплазматического матрикса, содержания гликогена, различная степень альтерации и редукции мембранных органелл, а также полиморфизм липидных капель и резидуальных телец обусловливали значительную гетерогенность гепатоцитов. В большинстве случаев редуцированы и повреждены митохондрии - с резко уменьшенным количеством крист и просветленным матриксом. В части гепатоцитов на фоне опустошенности цитоплазмы перинуклеарная зона сохраняла биосинтетический комплекс - регенераторный потенциал в виде элементов гранулярной цитоплазматической сети и митохондрий. Для токсических воздействий характерна гиперплазия элементов гладкой цитоплазматической сети и крупновезикулярная липидная инфильтрация. В целом, деструкция цитоплазматических органелл гепатоцитов соответствовала степени активности инфекционного процесса, достигая наибольшей выраженности при высоких показателях цитолиза, чаще ассоциируясь с синдромом холестаза.
При значительном количестве резидуальных телец или перстневидной трансформации ядра цитоплазма гепатоцитов имела структурированный вид. Напротив, «опустошенные» гепатоциты содержали малоизмененные ядра и хорошо выраженные перинуклеарные фокусы регенерации при отсутствии или малочисленности дегенерирующих образований. Таким образом, комбинация РНК- и ДНК-вирусов гепатита С и В вызывала фенотипическую гетерогенность популяции гепатоцитов. РНК-вирус гепатита С обусловливал деградацию цитоплазматического компартмента клетки, ДНК-вирус гепатита В, в первую очередь, вызывал модификацию ядра.
Типичный вариант характеризовался значительной гетерогенностью популяции паренхиматозных клеток, обусловленной полиморфизмом внутриклеточной организации. Холестатический вариант определяли множественные компоненты желчи и вторичные фагосомы с накоплением осмиофильных гранул липофусцина и резидуальных телец, расположенные не только вблизи билиарных полюсов, но и диффузно в цитоплазме клеток, а также в просветах синусоидов. Клинический вариант с внепеченочными проявлениями отличала наибольшая выраженность клеточно-инволютивной дистрофии гепатоцитов [5], что ограничивало репликацию вирусов в паренхиматозных клетках печени с вероятным инфицированием и репликацией в других органах, в частности в почках (что установлено с помощью ПЦР-диагностики в 8 биоптатах почки), обусловливая манифестацию внепеченочных синдромов.
Холестатический вариант микст-гепатита отличался выраженным внутрипеченочным холестазом, сочетающимся с гепатомегалией и желтухой (по 92 %), гипербилирубинемией (75 %), спленомегалией (67 %) и более выраженным цитолитическим синдромом по сравнению с типичным вариантом. Сочетание гипербилирубинемии с повышением показателей холестаза и цитолиза установлено в 58 % случаев. При хроническом микст-гепатите C+B с внепеченочными проявлениями присутствовали те же клинические синдромы, что и для типичного и холестатического вариантов, при ведущей роли синдромов внепеченочной патологии.
Структурные изменения печени при типичном варианте хронической микст-инфекции HCV+HBV отличались дистрофией гепатоцитов с минимальной альтеративной компонентой и наименьшей степенью клеточной инфильтрации и фиброза. Патогномоничными признаками холестатического варианта были интрагепатоцеллюлярный холестаз, обусловливающий гибель гепатоцитов, и значительная клеточная инфильтрация. При внепеченочном варианте доминировала клеточно-инволютивная дистрофия.
Заключение
Выделены три варианта клинического течения хронического микст-гепатита C+B: типичный, холестатический и микст-гепатит с ведущей ролью внепеченочных проявлений. При типичном варианте доминируют симптомы преимущественного поражения печени - гепатомегалия, болевой и цитолитический синдромы при отсутствии выраженного холестаза и признаков внепеченочного поражения. Холестатический вариант характеризуется выраженным внутрипеченочным холестазом при наличии симптомов поражения печени - гепатомегалия, цитолитический синдром, гипербилирубинемия. При внепеченочном варианте доминируют симптомы внепеченочного поражения.
Холестатический вариант микст-гепатита С+В характеризуется наиболее значительной альтеративной компонентой (наличие очагов некробиоза и некроза, апоптотических телец Каунсильмена, постнекротических гранулем) и фиброзных изменений печени, что позволяет рассматривать этот вариант как наиболее неблагоприятный в плане развития цирроза печени.
Выделение трех вариантов клинического течения хронического микст-гепатита C+B с комплексной оценкой каждого из вариантов, дополненное описанием морфологической картины, имеет большое практическое значение для выбора тактики терапии.
Рецензенты:
-
Селятицкая В.Г., д.б.н., профессор, зав. лабораторией эндокринологии и зам. директора по научной работе Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск;
-
Поляков Л.М., д.м.н., профессор, зав. лабораторией медицинской технологии и зам. директора по научной работе НИИ биохимии СО РАМН, г. Новосибирск.
Работа поступила в редакцию 21.09.2011.
Библиографическая ссылка
Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л., Постникова О.А., Нохрина Ж.В., Виноградова Е.В. ХРОНИЧЕСКИЙ МИКСТ-ГЕПАТИТ С+В: КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 10-3. – С. 457-461;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28890 (дата обращения: 17.08.2024).