Среди наиболее разработанных теорий, объясняющих патогенез нейропатии на фоне СД, доминируют две - метаболическая и сосудистая. Учитывая роль гипергликемии и дислипидемии в патогенезе ДПН, достижение нормогликемии и нормализация ли- пидного спектра крови является основным направлением в лечении этого состояния. Наиболее перспективной в отношении лечения сахарного диабета 2-го типа дислипидемии представляется комбинация миметика инкретинов экзенатида и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития сахарного диабета 2-го типа - инсулинорезистентность, секреторный дефект бета-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью [1]. Комбинация экзентида и метформина со статинами и фибратом оказывает влияние на углеводный и липидный обмен, что усиливает метаболическую активность терапии. Однако роль такой комбинации лекарственных веществ в течение диабетической полинейропатии пока не установлена.
В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучить плейотропную эффективность комбинированной терапии сахарного диабета 2-го типа в лечении полинейропатии и дислипидемии, основанную на комбинации экзенатида и метформина со статинами и фибратами.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе эндокринологического отделения ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития». Исследование представляло собой рандомизированное, продольное проспективное и его дизайн включал последовательные три этапа. На первом этапе была сформирована клиническая группа из 29 больных СД 2 типа и дислипидемией с ДПН, которым назначали комбинированное лечение метформином 1500 мг/сут, инкретиномиметиком экзенатид-инъекции 20 мг/сут, фенофибратом (трайкор 145 мг/сут) и статином (симва- статин 20 мг/сут). Лечение проводили в течение 3 месяцев. Возраст больных составил в среднем 60,9+1,16 лет. Длительность сахарного диабета 2 типа колебалась от 3 до 12 лет, в среднем составив 9,2 ± 1,2 года
В диагностике сахарного диабета 2 типа, оценке степени компенсации углеводного обмена и терапии руководствовались рекомендациями, изложенными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи при сахарном диабете» (2009). Диагностика дислипидемии и ее коррекция проводились в соответствии с Российскими рекомендациями «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (IV пересмотр) (2009). Критериями включения пациентов в исследование явились: сахарный диабет 2 типа; дис- липидемия; диабетическая полинейропатия; возраст не менее 25 лет; показатель гликозилированного гемоглобина не ниже 6,5 % и не выше 11 %, измеренный в центральной лаборатории; индекс массы тела не ниже 27 кг/м2 и не выше 45 кг/м2; согласие пациентов на ежедневный самоконтроль уровня гликемии, соблюдение расписания визитов к врачам.
При наблюдении за больными осуществляли контроль симптомов ДПН до и после комбинированного лечения. Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась в соответствии с нейропатическим симптоматическим счетом (НСС), шкалой нейропатического дисфункционального счета (НДС). Сумма средних значений четырех видов чувствительности составляет модифицированную шкалу НДСм. Шкала TSS применялась для оценки частоты и интенсивности четырех основных нейропатических симптомов: онемения, жжения, парестезии и боли в конечностях. Кроме того, в работе использовали шкалу общей оценки симптомов невропатии (NTSS-6). Шкала NTSS-6 является измерением симптомов за прошедшие 24 часа. Качество жизни больных оценивали по специализированному опроснику QOL- DN для больных с диабетической полинейропатией. Опросник QOL-DN содержит 35 вопросов из двух частей: часть I (симптомы) и часть II (повседневная деятельность). В части I выясняется информация о локализации симптомов онемения, покалывания, стреляющих болей, глубинной либо поверхностной боли, слабости. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
Критериями исключения пациентов из группы обследованных явились: уровень креатинина крови более 2,0 мг/кг (177 ммоль/л) либо лечение на гемодиализе в настоящее время; очевидные клинические симптомы либо лабораторные признаки заболевания печени (повышение плазменного уровня ферментов АСТ или АЛТ более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы); гиперчувствительность к сахароснижающим препаратам; переливание крови или массивная кровопотеря в течение последних 3 месяцев до исследования, известная гемоглобинопатия, гемолитическая анемия, серповидноклеточная анемия либо другие гемоглобиновые аномалии, которые могут повлиять на показатель гликозилированного гемоглобина (HbAlc); любое другое состояние, включая злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков или психическое заболевание, которое мешает пациентам следовать необходимым мероприятиям.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США).
Результаты исследования и их обсуждение
На момент поступления в стационар у больных уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 7,0 ± 0,8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин соответствовал 7,3 ± 0,7 %. Средние значения показателей углеводного обмена указывали на субкомпенсацию основного заболевания. Через 3 месяца лечения глюкоза крови натощак снижалась на 14.3 % (p < 0,05) до 6,0 ± 0,3 ммоль/л, а пост- прандиальная глюкоза - на 21,6 % (p < 0,05). Гликозилированный гемоглобин через 3 месяца терапии снижался на 15,1 % (p < 0,05) и составил 6,2 ± 0,2 %.
У больных через 3 месяца исследования показатели шкалы НСС достоверно снизились на 56,4 % (р < 0,001) (табл. 1), что свидетельствовало об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Индекс по шкале TSS снизился, в среднем, на 47.4 % (р < 0,001) (см. табл. 1). По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность после лечения, отмечено снижение общего балльного показателя на 17,4 % (p < 0,05) (см. табл. 1). Наблюдалось также уменьшение выраженности объективных признаков неврологического дефицита, что, в первую очередь, относилось к улучшению всех видов чувствительности на нижних конечностях, о чем свидетельствует редукция индекса НДС по модифицированной шкале на 34,2 % (p < 0,05) (см. табл. 1).
Встречаемость выраженной степени проявлений ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией после лечения сократилась значительно: по шкале НДС с 37,9 до 8,2 %, по шкале НДСм - с 41,4 до 6,9 %. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика практически всех клинико-неврологических показателей по шкале NTSS-6 (табл. 2). Происходило снижение выраженности жжения - на 22,6 % (p < 0,05), покалывания - на 32,1 % (p < 0,05), онемения - на 30,3 % (p < 0,05), пронзающей боли - на 37,9 % (p < 0,05), аллодинии - на 29,6 % (p < 0,01).
Табл.1. Динамика выраженности ДПН у больных по шкалам НСС, TSS, НДС и НДСм
|
Показатель |
До лечения |
Через 3 мес. лечения |
р |
|
Шкала нейропатического симптоматического счета (НСС) |
5,5 ± 0,4 |
2,4 ± 0,3 |
< 0,001 |
|
Редукция симптомов по шкале НСС, % от исходного |
-56,4 |
< 0,001 |
|
|
Общая шкала неврологических симптомов (TSS) |
7,6 ± 0,5 |
4,0 ± 0,2 |
< 0,001 |
|
Редукция симптомов по шкале TSS, % от исходного |
-47,4 |
< 0,001 |
|
|
Шкала нейропатического дисфункционального счета (НДС) |
11,5 ± 0,4 |
9,5 ± 0,6 |
< 0,05 |
|
Редукция симптомов по шкале НДС, % от исходного |
-17,4 |
< 0,05 |
|
|
Модифицированная шкала нейропатического дисфункционального счета (НДСм) |
3,8 ± 0,2 |
2,5 ± 0,1 |
< 0,05 |
|
Редукция симптомов по шкале НДСм, % от исходного |
-34,2 |
< 0,05 |
|
Табл.2.
|
Симптом |
До лечения |
Через 3 мес. лечения |
А % |
р |
|
Ноющие боли |
2,7 ± 0,4 |
2,1 ± 0,3 |
-22,2 |
> 0,05 |
|
Жжение |
3,1 ± 0,2 |
2,4 ± 0,1 |
-22,6 |
< 0,05 |
|
Покалывание |
2,8 ± 0,1 |
1,9 ± 0,4 |
-32,1 |
< 0,05 |
|
Онемение |
3,3 ± 0,2 |
2,3 ± 0,3 |
-30,3 |
< 0,05 |
|
Пронзающая боль |
2,9 ± 0,3 |
1,8 ± 0,1 |
-37,9 |
< 0,05 |
|
Аллодиния |
2,7 ± 0,1 |
1,9 ± 0,1 |
-29,6 |
< 0,01 |
В сенсорной сфере отмечалось уменьшение болевого синдрома. До начала лечения среднее число баллов по шкале боли составило 31,4 ± 2,2 баллов, через 3 мес. терапии снизилось до 22,7 ± 2,0 баллов (табл. 3).
|
Табл.3. Динамика качества жизни (QOL-DN) и выраженности невропатического компонента боли |
|
Показатель |
До лечения |
Через 3 мес. лечения |
р |
|
Качество жизни по QOL-DN |
115,7 ± 3,1 |
74,5 ± 3,2 |
< 0,05 |
|
Редукция баллов по QOL-DN |
-35,6 |
< 0,05 |
|
|
Невропатический компонент боли (Pain de Test) |
31,4 ± 2,2 |
22,7 ± 2,0 |
< 0,05 |
|
Редукция баллов по шкале боли |
-27,7 |
< 0,05 |
|
По окончании наблюдения за пациентами отмечалось полное исчезновение судорог и болей в икроножных мышцах, «горения» стоп по ночам и парестезий в пальцах стоп. Качество жизни у больных повышалось на 35,6 % (p < 0,05) (табл. 3).
Таким образом, у больных СД 2 типа и ДПН получен положительный эффект в клинической картине дистальной сенсорно- моторной полинейропатии с улучшением качества жизни. Основой эффективности лечения осложнений СД 2 типа является адекватная гипогликемическая и гиполипидемическая терапия. В последнее время в схему комбинированного лечения нарушений углеводного и липидного обмена все чаще входит фенофибрат. В исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lovering in Diabetes) было доказано, что при присоединении фенофибрата к сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа происходило уменьшение потребности в ампутациях нижних конечностей на 47 %, что являлось следствием уменьшения выраженности периферической нейропатии [5]. Это предположение подтверждено в исследовании FREMANTLE [10]. Многочисленные экспериментальные исследования показали влияние фенофибрата на состояние микроциркуляции за счет регуляции выживаемости клеток эндотелия и снижения апоптоза, подавления активности VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), NFkE (пускового звена в развитии тромбогенной модификации сосудов), снижения фибриногена в плазме и молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1 и VCAM-2) [6]. Кроме того, фенофибрат улучшает эндотелий-зависимую сосудистую реактивность и снижает окислительный стресс через активацию PPARa-рецепторов, что приводит к улучшению эластических свойств артерий и микроциркуляции за счет блокады выработки эндотелина-1 и ангиотензина II и повышению синтеза NO [4]. Кроме влияния на сосуды, фенофибрат обладает и нейропротективным действием. Результаты исследования, проведенного Ganesaratnam K. показали, что несколько различных разновидностей молекул фибратов эффективно блокируют альдозоредуктазу, которая метаболизирует глюкозу до сорбитола [3]. Конечные продукты обмена глюкозы - фруктоза и сорбитол, накапливающиеся при гипергликемии, проникают внутрь клетки, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности, способствуя вхождению жидкости в нерв, и вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию [3]. Блокируя альдозоредуктазу, фенофибрат предотвращает нарушение клеточной целостности нервных клеток и их отростков [3].
Таким образом, наше наблюдение показало, что комбинация экзенатида с метформином и статина с фенофибратом при лечении пациентов с СД2 типа и ДПН уменьшает степень поражения периферических нервных волокон. Безусловно, в нашем исследовании оценены лишь клинические критерии эффективности такого терапевтического подхода. Тем не менее, выявленные нами клинические эффекты могут существенно влиять не только на качество жизни, но и и отдаленный прогноз.
Вывод
Прием экзенатида, метформина, фибрата и статина в течение трех месяцев у больных СД 2 типа и ДПН приводит к достоверному улучшению течения ДПН, что проявляется в выраженном снижении интенсивности нейропатических жалоб и повышении качества жизни.
Рецензенты:
- Кастанаян А.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», г. Ростов-на-Дону;
- Афонин А.А., д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 31.05.2011.
Библиографическая ссылка
Петровская Е.Ю., Воробьев С.В. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА СОЧЕТАНИИ ИНКРЕТИНОМИМЕТИКОВ, ФИБРАТОВ И СТАТИНОВ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9-3. – С. 469-472;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28536 (дата обращения: 19.04.2024).