Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова

Касаткина С.Г., Касаткин С.Н.

Распространенность сахарного диабета (СД) 2 типа в настоящее время приобрела характер неинфекционной эпидемии мирового масштаба. Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям. Дисфункция эндотелия (ДЭ) является одним из самых ранних признаков поражения сосудов у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек. Коррекцию ЭД наряду с контролем традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных СД.

Статья в формате PDF

264 KB

сахарный диабет

атеросклероз

дисфункция эндотелия

Распространенность сахарного диабета 2 типа в настоящее время приобрела характер неинфекционной эпидемии мирового масштаба. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, количество больных сахарным диабетом (СД) 2 типа к 2025 году может увеличиться до 380 млн человек [11, 12, 13]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД 2 типа в 3 раза превышает аналогичный показатель для популяции в целом. У пациентов с СД риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, а мозговых инсультов - в 4-7 раз выше по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом [3, 4]. Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям [3, 6, 19, 20, 21]. Многочисленными исследованиями была доказана роль гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа. Бесспорными предикторами развития кардиоваскулярных осложнений, в том числе у больных сахарным диабетом 2 типа, являются дислипидемия и артериальная гипертензия [9, 22].

Проводимые в последние годы исследования показали, что при сахарном диабете типа 2 атеросклеротические изменения сосудистой системы морфологически сходны с таковыми у лиц без СД, однако имеются некоторые различия, в том числе более раннее развитие и быстрое прогрессирование процесса, мультисегментарность и симметричность поражения дистально расположенных артерий среднего и малого калибра [1, 2, 5, 6]. У пациентов обнаруживается быстропрогрессирующая форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия [15, 17].

На протяжении многих лет эндотелий сосудов считался лишь барьером, который отграничивает кровь от околососудистого русла. Однако со временем появилось все больше данных о том, что он играет активную роль в регуляции гемостаза, клеточного обмена, доставки питательных веществ и сосудистого тонуса, т.е. оказывает плейотропные эффекты. Эндотелиальные клетки являются высоко метаболически активными и играют важную роль во многих физиологических функциях, включая контроль над сосудистым тонусом, транспортом клеток крови, гемостатическим балансом, проницаемостью, пролиферацией, выживаемостью, врожденным и приобретенным иммунитетом [7, 8, 10]. Полагают, что эндотелий может находиться в двух состояниях: покоя или активации. Согласно данной гипотезе, неактивные эндотелиальные клетки обладают антикоагулянтным, антиадгезивным и сосудорасширяющим фенотипом, тогда как активированные - прокоагулянтным, проадгезивным и сосудосуживающим эффектами. Активация эндотелиальных клеток вызывает экспрессию воспалительных медиаторов и молекул адгезии клетки, изменяет концентрацию и/или активность белков, вовлеченных в процесс регуляции тонуса сосудов, например тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), уменьшает уровень антикоагулянта тромбомодулина, способствуя увеличению выработки тромбина и формированию фибрина (прокоагулянтный фенотип).

Известно, что основой патогенеза атеросклеротического процесса являются иммуновоспалительные реакции [16, 25].

Наибольшие перспективы связывают с исследованием таких маркеров воспаления, как растворимые молекулы адгезии sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecules 1 - молекулы межклеточной адгезии 1-го типа) и sVCAM-1 (soluble vascular cellular adhesion molecules 1 - молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа). Уже на ранних стадиях атерогенеза во время отложения липидов во внутренней оболочке артерий лейкоциты (моноциты и Т-лимфоциты) «прилипают» к поверхности эндотелия артерий и проникают в стенки сосудов. Необходимым условием для этого является усиление экспрессии на поверхности эндотелия сосудистых VCAM-1 и межклеточных ICAM-1 молекул адгезии. В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии (IСАМ-1 плохо выявляется на покоящемся эндотелии, a VCAM-1 отсутствует). Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий [16, 25, 26].

Оксид азота (NO)

Эндотелиальные клетки способны синтезировать как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие вещества. Основными сосудорасширяющими факторами, вырабатываемыми эндотелием, являются оксид азота (NO), простациклин и эндотелиальный фактор гиперполяризации, причем первый из них является наиболее важным. Открытие в 1980 г. способности NO вызывать расширение сосудов привело к революции в сосудистой биологии. NO синтезируется эндотелиальной NO-синтазой (eNOS) и способен ингибировать воспаление, пролиферацию клеток сосудистого эндотелия, адгезию тромбоцитов. NO является ключевым эндотелиальным фактором релаксации, играющим центральную роль в обеспечении сосудистого тонуса и реактивности, и высвобождается как в покое, так и при стимуляции множеством различных веществ и механическом стрессе стенки сосудов. В дополнение к тому, что он является главным фактором, определяющим базальный тонус гладких мышц сосудов, NO оппонирует мощным сосудосуживающим факторам, синтезируемым в эндотелии, таким как ангиотензин II и эндотелии-1. NO является важнейшим медиатором взаимодействия клеток и играет существенную роль в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления (АД) [14, 16, 23].

Дисфункция эндотелия

Так как спектр активности эндотелиальных клеток многогранен и включает несколько систем организма, то и дисфункция эндотелия (ДЭ) может влиять на различные органы и системы организма. Когда нарушается сосудистый баланс между факторами расслабления и сокращения в пользу последнего, то происходят суживание сосудов, адгезия лейкоцитов, активация тромбоцитов, ускорение свободнорадикального окисления, усиление коагуляции, тромбоз, сосудистое воспаление и возникновение атеросклеротических изменений. ДЭ проявляется, прежде всего, в нарушении регуляции диаметра сосудов, например, парадоксальной вазоконстрикцией на введение ацетилхолина и метахолина. Кроме того, к ДЭ относят ускорение пассажа макромолекул через мембрану эндотелиальных клеток [28], увеличение или уменьшение продукции вазоактивных факторов, вызывающих патологическую вазоконстрикцию/дилатацию, увеличение предтромбозной и/или прокоагулянтной активности.

ДЭ при СД

Механизмы ЭД при СД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада универсального биологического ангиопротективного фактора - монооксида азота (NO) вследствие оксидативного стресса. Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, что приводит к вазодилатации; оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. Кроме того, есть данные, что под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота.

ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, что сопровождается усилением проницаемости сосудистой стенки для богатых холестерином липопротеидов и макрофагов, и служит основой для развития атеросклеротических изменений в интиме сосуда, способности регулировать толщину сосуда и управлять процессами коагуляции и фибринолиза.

Шестакова М.В. и др. (2002) отмечают, что у 50% больных СД наблюдается атерогенная гиперлипидемия и дислипидемия, характеризующаяся повышением сывороточного уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижением уровня апопротеина А-1, холестерина липопротеидов высокой плотности [17, 21, 29]. Значительно нарастает риск развития атеросклероза у больных СД при комбинированной дислипидемии [32].

Инициирующую роль в формировании ЭД у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов [24, 30, 35]. Конечные продукты гликозилирования являются самостоятельными атерогенными факторами, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладкомышечных клеток.

Гликозилирование способствует генерации супероксидных и гидроксильных радикалов, инициирующих окисление липопротеидов низкой плотности (ЛНПН). При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению и в интиму проникают в основном наиболее атерогенные перекисно-модифицированные ЛПНП, обладающие прямым цитотоксическим действием. Вызывая повреждение эндотелия, они стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертывания, активизируя экспрессию тромбопластина и ингибитора активации плазминогена, угнетают продукцию вазодилататоров и усиливают - вазоконстрикторов. Кроме того, кумулируясь в субэндотелиальном пространстве, они приобретают свойства макрофагов. Макрофаги секретируют биологически активные соединения, включая хемотоксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Результатом этих процессов является дефицит оксида азота и, как следствие, нарушение инициируемых им реакций, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза диабетических осложнений, связанных с поражением сосудов у этой категории больных [14, 16].

Нарушение продукции вазодилатирующих факторов в эндотелии реализуется в повышении реактивности микрососудов, выражающемся в усилении ответа на сосудосуживающие агенты.

Кровообращение предплечья человека является адекватной моделью для исследования функционального состояния емкостных и резистентных сосудов in vivo. Повышенный кровоток приводит к возникновению «напряжения сдвига» на эндотелий, который вызывает сдвиговую деформацию эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению ЭФР. Таким образом, метод механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Исследование ЭЗВД плечевой артерии в ответ на увеличение напряжения сдвига на эндотелии ультразвуком высокого разрешения позволяет оценить вазо- и органопротективные возможности фармакотерапии с позиции модуляции продукции NO.

ДЭ является одним из самых ранних признаков поражения сосудов у больных СД и может быть выявлена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек [33]. Она имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки и последующему разрыву ее поверхности. Хотя связь между СД и патологией сосудов остается до конца неясной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД [27]. Все вышеуказанные факты обусловливают значительный научный и практический интерес к данной проблеме. Диагностику повреждений эндотелия можно проводить еще до появления макроскопически значимых повреждений сосуда. Такими возможностями обладают современные ультразвуковые методы исследования [18]. Преимуществом метода ультразвукового дуплексного сканирования является возможность неинвазивного получения изображения сосуда в реальном масштабе времени с регистрацией спектра допплеровского сдвига частот в исследуемых сосудах. Атеросклеротический процесс сопровождается структурными и функциональными изменениями тканей сердца и периферической сосудистой системы. Маркером его ранней доклинической стадии является толщина комплекса интима-медиа (КИМ) [31].

«Золотым стандартом» диагностики облитерирующих заболеваний сосудистого русла остается рентгеноконтрастное ангиографическое исследование. Однако данный метод, являясь инвазивным, сложным и достаточно дорогостоящим, практически не используется для ранней диагностики атеросклеротического поражения периферических артерий и динамического наблюдения за пациентами этой группы. С этой целью, помимо совершенствования традиционных методов общеклинического исследования, в настоящее время разрабатываются и внедряются лабораторные и инструментальные методы диагностики предполагаемых поражений сердечно-сосудистой системы.

Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердечно-сосудистой системы побуждает к пересмотру терапевтического воздействия на эндотелий. Коррекцию ЭД наряду с контролем традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных СД.

Таким образом, на сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена атерогенеза у больных СД. Созданы и внедряются в клиническую практику методы изучения функции эндотелия. Обнаружено, что действие многих современных эффективных лекарств связано с воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита. Ведется разработка новых подходов к направленной коррекции дисфункции эндотелия.

Список литературы

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // ЖСН. - 2004. - Т. 4, № 1. - С. 21-22.
2. Алеева Г.Н. Апоптоз в патогенезе атеросклероза / Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева // Фарматека. - 2005. - № 8. - С. 28-31.
3. Александров А.А. Диагностика ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа: проблемы и решения // Мед. кафедра. - 2004. - № 1. - С. 33-37.
4. Алмазов В.А. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 1-5.
5. Анциферов М.Б. / Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии / М.Б. Анциферов, Д.Н. Староверова // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 27. - С. 1-7.
6. Арутюнов Г.Л. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 4-11.
7. Бабак О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Укр. терапевт, журн. - 2004.1. - С. 14-21.
8. Бабак О.Я. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция - ключевые звенья сердечно-сосудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек / О.Я. Бабак, И.И. Топчий // Укр. терапевт, журн. - 2004. - № 4. - С. 10-17.
9. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология. - 2000. - № 10. - С. 47-87.
10. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции / В.И. Бувальцев, Т.В. Камышева, М.В. Спасская // Клинич. фармакология и терапия. - 2002. - № 11 (5). - С. 30-32.
11. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: метод, рекомендации/ И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. - М., 2002. - 88 с.
12. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Универсум паблишинг. - М., 2003. - 237 с.
13. Дедов И.И. Современная диабетология // Медицинская кафедра. - 2004. - № 1. - С. 18-20.
14. Затейщиков Д.А. Функциональное соотношение эндотелия у больных АГ и ИБС / Д.А. Затейщиков, Л.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. - 2000. - № 6. - С. 56-59.
15. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, Е.А. Дудукина, О.И. Морозова // Кардиология. - 2007. - №4. - 28-31.
16. Кремнева Л.В. Интерлейкин-6 и молекулы клеточной адгезии: связь с факторами риска и прогнозом ишемической болезни сердца / Л.В. Кремнева, C.B. Шалаев // Клинич. фармакология и терапия. - 2004. - № 5. - С. 7881.
17. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // РМЖ. - 2001. - № 9. - С. 2226.
18. Шиллер Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М.А. Осипов - 2-е изд-е. - М.: Практика, 2005. - 344 с.
19. Шубина А.Т. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов// РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 19. - С. 1-8.
20. Чазова И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Артериальная гипертензия. - 2002. - № 8. - С. 7-10.
21. Чазова И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М., 2004.-163 с.
22. Bakris G.L. Metabolic Effects of Carvedilol and Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension / G.L. Bakris, V. Fonseca, R.E. Katholi // JAMA. 2004. - Vol. 292. - P. 2227-2236.
23. Berkels R. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms / R. Berkels, G. Egink, T.A. Marsen // Hypertension. - 2001, Feb. - Vol. 37(2). - P. 240-245.
24. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease / P.C. Deedwania // Am. J. Cardiol. м2003. - Vol. 91 (1). - P. 68-71.
25. Hillis, G. Elevated soluble P-selectin levels are associated with an increased risk of adverse events in patients with presumed myocardial ischaemia / G. Hillis, C. Terrigino, P. Taggart // Am. Heart J. - 2002. ‒ Vol. 143. - P. 235-241.
26. Hubbard A.K. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression and cell signaling cascades / A.K. Hubbard, R. Rothlein // Free Radical Biol. Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 1379-1386.
27. Jude E.B. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients / E.B. Jude, S.O. Oyibo, N. Chalmers // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 1433-1437.
28. Maggioni A.P. Effects of valsarían on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors / A.P. Maggioni, I. Anand, S.O. Gottlieb // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 1414-1421.
29. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2002. 1 Suppl. - P. 74-77.
30. McFarlane S. Insulin resistance and cardiovascular disease / S. McFar-lane, M. Banerji // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86 (22). - P. 713-718.
31. Simon, A. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk / A. Simon, J. Gariepy, G. Chironi // J. Hyperten. - 2002. - Vol. 20. - P. 159-169.
32. Steiner G. Treating lipid abnormalities in Patients with type 2 diabetes mellitus / G. Steiner // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88 (12 A). - P. 37N-40N.
33. Storey A.M. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes / A.M. Storey, C.J. Perry, J.R. Petrie // The British J. of Diabetes and Vascular disease. - 2001. - Vol. 1, Issue l. - P. 22-27.
34. Taddei S. / Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications / S. Taddei, A. Salvetti // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 1671-1674.
35. Temelkova-Kurktschiev T. Glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level / T. Temelkova-Kurktschiev, C. Koehler, E. Henkel // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. ‒ P. 1830-1834.

Рецензенты:

Молдавская А.А., д.м.н., профессор кафедры анатомии человека Астраханской государственной медицинской академии, г. Астрахань;

Демидов А.А., д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной терапии ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», г. Астрахань.

Библиографическая ссылка