Развитие тромбогеморрагического синдрома у онкологических больных является одним из закономерных паранеопластических расстройств, определяющих зачастую тяжесть нарушения регионарного кровотока, микроциркуляции и в ряде случаев развитие летальных исходов [1, 7].
Патогенез нарушений коагуляционного потенциала крови при неоплазиях различной локализации имеет многокомпонентный характер. С одной стороны, очевиден тот факт, что малигнизированные клетки экспрессируют на своей поверхности так называемый тканевой фактор (TF), цистеиновую протеазу, активирующую X-фактор свертывания крови, а также активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типа и их ингибиторы [2, 5, 6].
Богатыми источниками тканевого фактора у онкологических больных являются сосудистая выстилка опухоли, а также антигенстимулированные моноциты. Следует отметить, что TF является не только прокоагулянтом, но и фактором ангиогенеза и метастазирования опухолевых клеток, подобно эффектам плазмина [6, 8, 9].
Важная роль в нарушениях коагуляционного потенциала крови у онкологических больных должна быть отведена активации процессов свободнорадикального окисления, дестабилизации биологических мембран клеток крови, сосудистой стенки. При этом возникаеют обнажение субэндотелия, экспрессия адгезивных молекул, активации внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы [3, 4].
Таким образом, в процессе развития неоплазии, метастазирования опухолевых клеток возникает определенная динамика соотношений прокоагулянтных, антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, определяющая прогностически неблагоприятный фон для исхода заболевания.
До настоящего момента остаются в значительной мере не изученными состояние интегративных показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза при узловой форме рака молочной железы (РМЖ) в динамике заболевания, а также патогенетическая значимость сдвигов коагуляционного потенциала крови в процессах метастазирования малигнизированных клеток.
Целью исследования явилось изучение патогенетической взаимосвязи состояния коагуляционного потенциала крови со степенью распространения опухолевого процесса у больных с узловой формой РМЖ (I - IIА, IIВ стадиями, I и II группы наблюдения).
Материалы и методы
Оценка характера изменений параметров коагуляционного гемостаза и фибринолиза проведена по общепринятым показателям, таким как: протромбиновое время, протромбиновый индекс, протромбиновое отношение, а также тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ-тест), уровень фибриногена и скорость фибринолиза. Клинико-лабораторные исследования проведены у 36 пациенток с узловой формой РМЖ (I-IIА стадия, I группа наблюдения) и у 36 пациенток с узловой формой РМЖ (IIВ стадия, II группа наблюдения), находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ ДКБ г.Саратова с 2004г. по 2006г. Контрольную группу составили 36 клинически здоровых женщин.
Результаты исследования
Как показали результаты собственных наблюдений и лабораторных исследований у больных в группе с I - IIА стадиями рака молочной железы отмечались уменьшения протромбинового времени, протромбинового отношения, возрастание протромбинового индекса, что свидетельствовало о гиперкоагуляционных сдвигах (табл. 1).
Таблица 1. Характер изменения показателей коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у больных с узловой формой РМЖ без регионарных метастазов (I группа,
I-IIA стадии) и у больных с узловой формой РМЖ с наличием регионарных метастазов
(II группа, IIB стадия)
Изучаемые показатели |
Контрольная группа |
Группы наблюдения больных |
||||||
I группа (I-IIA стадии) |
II группа (IIВ стадия) |
|||||||
n |
M+m |
n |
M+m |
P |
n |
M+m |
P |
|
Протромбиновое время (в сек.) |
36 |
16,5+0,15 |
36 |
11,3+0,11 |
Р<0,001
|
36 |
18,9+0,18 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Протромбиновый индекс (%) |
36 |
100,5+4,89 |
36 |
123,3+3,56 |
Р<0,001
|
36 |
87,6+1,97 |
Р<0,05 Р1<0,001 |
Протромбиновое отношение |
36 |
0,9+0,06 |
36 |
0,5+0,01 |
Р<0,001
|
36 |
1,1+0,04 |
Р<0,01 Р1<0,001 |
АЧТВ (в сек.) |
36 |
31,2+1,01 |
36 |
19,6+1,04 |
Р<0,001
|
36 |
38,3+1,09 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Тромбиновое время (в сек.) |
36 |
16,3+0,27 |
36 |
16,6+0,32 |
Р>0,1
|
36 |
19,7+0,34 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Фибриноген (г/л) |
36 |
3,1+0,15 |
36 |
5,1+0,37 |
Р<0,001
|
36 |
5,8+0,26 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Фибринолиз (мин.) |
36 |
9,1+0,28 |
36 |
7,2+0,48 |
Р<0,001
|
36 |
6,7+0,35 |
Р<0,001 Р1<0,001 |
Примечание: Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;
Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям I группы больных до лечения (на момент поступления в стационар)
Как показали результаты последующих наблюдений, в группе больных со IIВ стадией патологии фиксировалось увеличение протромбинового времени в отличие от больных с I-IIА стадиями рака молочной железы. Одновременно имело место снижение протромбинового индекса и возрастание показателя протромбинового отношения, что свидетельствовало о гипокоагуляционных сдвигах и было обусловлено недостаточностью факторов, обеспечивающих механизмы активации протромбиназы (табл. 1).
Известно, что протромбиновый тест отражает состояние активности витамин - К - зависимых факторов: фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), фактора X (Стюарта), фактора V (проаксцелерина) [2, 5]. Таким образом, выявленные нами нарушения показателей протромбинового теста свидетельствуют о фазных изменениях внешнего механизма формирования протромбиназной активности в динамике опухолевой прогрессии у больных узловой формы РМЖ.
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что показатели протромбинового теста тесно коррелируют со стадией патологии, и являются чувствительными и объективными критериями оценки сдвигов коагуляционного гемостаза в динамике заболевания и могут быть использованы в комплексной диагностике характера паранеопластических сдвигов у больных с узловой формой РМЖ (I - IIА и IIВ стадии).
Следующим изучаемым показателем коагуляционного гемостаза и фибринолиза являлось активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ, отражающее изменение активности факторов внутреннего механизма формирования протромбиназной активности: XII, VIII, IX, XI, прекалликреина (фактора Флетчера), и высокомолекулярного кининогена (фактора Фицджеральда).
Как оказалось, в исследуемой нами группе больных с I - IIА стадиями рака молочной железы было выявлено уменьшение времени АЧТВ, что указывало на развитие гиперкоагуляции (табл. 1).
В группе больных со IIВ стадией патологии напротив фиксировалось возрастание времени АЧТВ по сравнению с соответствующими показателями контрольной группы наблюдения и группы больных с I - IIА стадиями рака молочной железы, что характеризовало гипокоагуляционные сдвиги (табл. 1).
Таким образом, в процессе метастазирования опухолевых клеток при узловой форме РМЖ возникает последовательная смена активации фактров внутреннего механизма формирования протромбиназы и их истощения. Указанный факт может быть использован в качестве одного из диагностических и прогностических критериев опухолевой прогресии.
Как известно, важнейшим показателем оценки коагуляционного гемостаза является тромбиновое время, которое было изучено в комплексе с вышеописанными показателями в исследуемых нами группах больных с различными клиническими формами РМЖ.
Известно, что тромбиновое время - это время свертывания плазмы под влиянием тромбина, стандартизированного по активности на контрольной плазме и характеризующего скорость превращения фибриногена в фибрин [5, 8].
Как оказалось, у больных с I - IIА стадиями заболевания тромбиновое время не изменялось по сравнению с контролем, что свидетельствовало об отсутствии изменения времени трансформации фибриногена в фибрин и соответственно о равновесии соотношения антикоагулянтов и прокоагулянтов, участвующих в формировании третьей фазы свертывания крови. В то же время имело место незначительное увеличение содержания фибриногена в крови на фоне активации фибринолиза (табл. 1).
Между тем в группе больных с IIВ стадией рака молочной железы было отмечено удлинение тромбинового времени по сравнению с контрольной группой и группой больных с I - IIА стадиями патологии, что указывало на преобладание антикоагулянтных факторов.
Выявленный нами факт увеличения тромбинового времени у больных с узловой формой РМЖ с наличием регионарных метастазов (IIВ стадия) может быть обусловлен и рядом других факторов, в частности снижением уровня фибриногена крови и/или активацией системы фибринолиза.
В связи с этим было изучено содержание фибриногена в крови изучаемой группы больных и соответственно фибринолитическая активность крови.
Так в группе больных со IIВ стадией заболевания также фиксировалась высокая концентрация фибриногена в крови по сравнению с контролем, как и у больных с I - IIА стадиями рака молочной железы (табл. 1)
Как известно, фибриноген является белком острой фазы, поэтому любой воспалительный процесс специфической и неспецифической природы, в частности, развивающийся перифокально вокруг очага опухолевого поражения молочной железы, когда имеет место диффузное расположение раковых клеток, сопровождается развитием синдрома системного воспалительного ответа и усилением синтеза острофазных белков [6, 9].
Фибриноген как показатель предтромботического состояния использовался нами только в комплексе с вышеописанными параметрами коагуляционного гемостаза, характеризующими активацию прокоагулянтов и угнетение антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови.
Одновременно имели место выраженная активация фибринолиза, характеризующаяся прогрессирующим ускорением времени лизиса эуглобулинового сгустка по сравнению с аналогичными показателями первой группы наблюдения (табл. 1).
Выводы:
- Одной из закономерностей паранеопластических расстройств у больных узловой формой РМЖ является фазная смена коагуляционного потенциала крови, коррелирующая со степенью распространения неоплазий.
- Развитие начальной стадии малигнизации клеток молочной железы (I-IIA стадия) характеризуется активацией внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, увеличением содержания фибриногена в крови при одновременном ускорении реакции фибринолиза.
- Формирование локорегионарных метастазов (IIB стадия) закономерно сочетается с прогрессирующей активацией системы фибринолиза и развитием гипокоагуляционных сдвигов, что является плохим прогностическим признаком.
- Выявленная нами закономерность фазных изменений коагуляционного потенциала крови, активация системы фибринолиза при узловой форме РМЖ, прогрессирующая по мере развития метастазирования, убедительно свидетельствует о целесообразности мониторинга показателей гемостаза и фибринолиза и соответственно включения в комплексную терапию указанного контингента больных ингибиторов протеаз уже при начальной стадии заболевания. Последнее в значительной мере снизит инвазивность и метастатический потенциал малигнизированных клеток.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (Фраксипарином) у беременных с гестозом // Автореф. дисс. ... к.м.н. М., 2000,-22с.
- Баев В.М. Нарушения реологии крови у амбулаторных больных терапевтического профиля: клинико-патогене-тическая характеристика и возможности медикаментозной коррекции: Автореф. дис. ... докт.мед.наук / В.М.Баев.-Пермь, 2003.-36с.
- Барсуков В.Ю. Коагулопатия у больных раком молочной железы // III Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Материалы конференции Белые ночи Санкт-Петербург,
21-23 июня 2006.- с. 54. - Зайчик А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов. Т.3 // А.Ш. Зайчик., Л.П. Чурилов.-СПб: ЭЛБИ, 2001.
- Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Научное издание.- М.: «РУССО», 2001.- 704стр.
- Рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии. Отчет рабочей группы Европейского общества кардиологов // Клин. фармакология и терапия.- 2001.-№1.-с.84-90.
- Реология крови в диагностической и профилактической работе врача общей практики: Метод. рекомендации / Сост.: Черешнев В.А., Баев В.М., Головской Б.В.- Пермь, 2002.-46с.
- Ройтман Е.В. Термины, понятия и подходы к исследования реологии крови в клинике / Е.В. Ройтман, Н.Н. Фирсов,
М.Г. Дементьева // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2000.-33.-С.5-12. - Салов И.А., Чеснокова Н.П., Абу Шарах Имад. Состояние коагуляционного гемостаза при аденоматозе и раке эндометрия // Успехи современного естествознания.- Москва.-2003.-№.2-С.87.
Библиографическая ссылка
В.Ю. Барсуков, Н.П. Чеснокова, В.Н. Плохов СОСТОЯНИЕ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА И ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ УЗЛОВОЙ ФОРМОЙ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ // Фундаментальные исследования. – 2009. – № 4. – С. 7-11;URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=1888 (дата обращения: 08.10.2024).