Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Случаи поражения нервной и сосудистых систем за последнии годы участились. В течение последних 15 лет Российская Федерация прочно занимает первое место в мире по смертности от цереброваскулярных заболеваний. Частота ишемической болезни мозга составляет 8–10 случаев на 1000 населения. По статистическим данным ВОЗ, в большинстве стран мира среди причин смерти цереброваскулярные заболевания находятся на третьем месте. В России сосудистые поражения головного мозга в структуре летальности прочно обосновались на второй позиции (21,4 %), уступая только ишемической болезни сердца (25,7 %) и оставив далеко позади себя онкологические заболевания (14,7 %). Частным примером сосудистых поражений головного мозга является ишемия. Ишемическая болезнь головного мозга – это нарушение функции головного мозга, наступающее вследствие сужения или закупорки мозговых сосудов, крайний вариант таких проявлений – ишемический инсульт.

Ишемия головного мозга может привести к серьезным последствиям: хроническая дисциркуляторная энцефалопатия, изменения речи, изменения психики, поведения и восприятия. Высокий процент смертности и инвалидизация больных в совокупности с неоднозначными перспективами восстановления нарушенных функций и трудоспособности определяют медико-социальную значимость данной проблемы, делая актуальными разработку и создание лекарственных препаратов антиишемического действия [2, 3].

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» синтезирована оригинальная субстанция кемантана (5-гидроксиадамантан-2-он), производная адамантана. Кемантан входит в программу по развитию здравоохранения «2020», обладает доказанной фармакологической активностью и усиливает кровоснабжение мозга в условиях глобальной преходящей ишемии.

Кемантан представляет кристаллический порошок с неудовлетворительными технологическими параметрами, что свидетельствует о необходимости ввести допонительные вспомогательные вещества при разработке лекарственной формы. Также мы учли, что кемантан имеет малый период полувыведения t1/2 (0,146 ч для крыс и 3,99 для человека). Кемантан полностью всасывается из ЖКТ в кровь, регистрируется уже на 5 минуте после перорального введения, в течение последующих 4 минут концентрация препарата быстро снижается, согласно кинетике первого порядка [4, 5].

Для уменьшения частоты приема препарата, мы решили ввести вспомогательные вещества, способствующие пролонгированному высвобождению.

Кемантан (5-гидроксиадамантан-2-он), производные акриловой кислоты (карбофил – Carbopol® 71G, Noveon, США) и целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – Methocel® (Methocel K100M, Methocel K4M) Dow, Германия); интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (композитный полимерный носитель КПН, Россия); производное полиметакриловой кислоты ( Eudragit® RS, Evonik Industries AG, Германия).

Для определения технологических параметров таблеточной массы и таблеток мы использовали методы, описанные в Фармакопее XII.

При обработке полученных результатов мы использовали двухфакторный дисперсионный анализ.

Экспериментальная часть. Для определения состава таблеток кемантана с модифицированным высвобождением мы применили двухфакторный дисперсионный анализ. С помощью критерия Фишера F, который показывает однородность дисперсии, оценивалась степень влияния фактора на технологические характеристики таблеточной массы и таблеток (p < 0,05, Fэксп > Fтабл) [1].

В качестве основных параметров, влияющих на таблеточную смесь, приняты Y1 – сыпучесть г/с, Y2 – насыпная плотность г/см3. Параметры, влияющие на технологические характеристики таблеток, нами рассмотрены: Y3 – прочность таблеток на сжатие (кГ/см2); Y4 – прочность таблеток на истирание ( %); Y5 – высвобождение действующего вещества из таблеток за 8 часов ( %).

В качестве факторов, влияющих на технологические параметры таблеточной массы и таблеток, выбрали: A – соотношение действующего вещества к вспомогательному, а1 – 0,5:1, а2 – 1:1, а3 – 1:2; B – вид вспомогательного вещества, b1 – Kollidon SR, b2 – eudragit RS, b3 – Methocel K100M, b4 – Methocel K4M, b5 – Carbopol 71G b6 – КПН.

Для проведения дисперсионного анализа мы составили 18 модельных составов. Для каждого состава были изучены технологические параметры: сыпучесть (г/с), насыпная плотность (г/см3). Далее смесь прессовали на ручном гидравлическом прессе (ПРГ-50, ВНИР, Россия), при давлении 4,0 кН и рассматривали технологические характеристики таблеток (прочность на сжатие (кГ/см2), прочность на истираемость ( %), количественное определение действующего вещества высвободившегося за 8 часов ( %).

Результаты изучения технологических параметров модельных смесей и таблеток представлены в табл. 1.

Для оценки отдельных параметров внутри факторов рассчитывали среднее значение для каждого уровня и согласно полученным данным строили гистограммы.

При анализе модельных смесей на сыпучесть значения SS1, SS2 и SS соответствуют 9201,154; 10947,783 и 9236,93. Влияние факторов на сыпучесть практически одинаково, однако по фактору А оно преобладает и равно 58,3 %, значение по фактору B = 41,7 %. Доля неконтролируемых случайных ошибок 0,39 %, возможно, связана с погрешностью измерений.

Для оценки параметров внутри факторов мы рассчитали средние значения для каждого уровня и построили гистограммы. На рис. 1 отображено, что наилучший результат по сыпучести имеет Eudragit RS, а наихудший принадлежит Kollidon SR.

Далее мы рассмотрели насыпную плотность и получили следующие результаты: SS1 = 0,333, SS2 = 0,353и SS = 0,334. Доля на неконтролируемую ошибку 0,34 %. Влияние фактора B соответствует 82,6 %, фактора A – 17,4 %.

При увеличении доли вспомогательных веществ увеличивается насыпная плотность, значения Kollidon SR, Eudragit RS и Methocel K4M имеют близкие значения (рис. 2).

После изучения характеристик модельных смесей их прессовали вручную на ручном гидравлическом прессе (ПРГ-50, ВНИР, Россия), при давлении 4,0 кН и рассматривали технологические характеристики таблеток.

Прочность на сжатие является одним из важнейших технологических параметров таблеток. Проанализировав полученные экспериментальные данные, мы получили следующие значения: SS1 = 14725,264, SS2 = 16959,403и SS = 14780,688, значение ошибки составило 0,375 %.

На прочность таблеток значительное влияние оказывает фактор B – 91,3 %, тогда как воздействие фактора A на качество таблеток составило только 8,7 %.

На рис. 3 видно, что максимальное влияние на прочность оказал Carbopol 71G.

Истираемость таблеток также является показателем качества таблеток. Проанализировав данные по истираемости, мы получили значения SS1, SS2 и SS, равные 0,029, 0,082 и 0,029 соответственно, доля случайных ошибок составила 0,94 %, возникновение случайной ошибки возможно из-за неточности измерений.

Влияние фактора B соответствует 75,17 %, фактора A 23,83 %.

На гистограмме отображено, что Carbopol 71G проявил максимальное влияние по сравнению с другими используемыми вспомогательными веществами (рис. 4).

Основным критерием выбора вспомогательного вещества для таблеток кемантана является высвобождение действующего вещества за 8 часов для дальнейшей разработки твердой дозированной формы. Значения составили SS1 = 154239, SS2 = 10947,78316 и SS = 9236,931308 соответственно. Случайная ошибка – 0,39 %.

Влияние факторов практически одинаково, на высвобождение в одинаковой степени влияет как соотношение (фактор A – 58,31 %), так и вид вспомогательного вещества (фактор B – 41,69 %).

Наибольшее влияние на пролонгацию высвобождения оказали Kollidon SR и Carbopol 71G (рис. 5).

Мы определили влияние каждого фактора на качество таблеточной массы и таблеток. Вычислив значения критерия Фишера и сравнив их с табличными, мы определили фактическое значение Fэксп. > Fтабл., это означает, что найденная оценка уравнения регрессии статистически надежна.

Рис. 5. Средние значения высвобождения действующего вещества из таблеток за 8 часов по факторам

Таблица 2

Дисперсионный анализ результатов испытания таблеточной массы и таблеток кемантана

Выводы

Проанализировав полученные данные, мы определили, что основным фактором, влияющим на качество таблеточной массы и на качество таблеток, является фактор B, а именно, вид вспомогательного вещества.

Колик Л.Г., д.б.н., заведующая лабораторией фармакологической регуляции состояний зависимости «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, г. Москва;

Кондаков С.Э., д.ф.н., ведущий научный сотрудник лаборатории химической кинетики МГУ им. М.В. Ломоносова, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 12.02.2015.