Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

По мнению многих исследователей, нет более сложной проблемы в акушерстве, чем гестоз второй половины беременности, который можно справедливо назвать «болезнью теорий» (2, 7, 18, 23). Несмотря на значительные успехи, которые достигла современная медицина в разработке новых методов диагностики и комплексной терапии данного заболевания, особенно при среднетяжелой и тяжелой формах патологии, течение беременности в ряде случаев заканчивается серьезными осложнениями со стороны матери и плода не только во время родов, но и в отдаленные периоды наблюдения.

Как известно, большинство классификаций степени тяжести гестоза, существующих на данный момент (шкала С. Goecke в модификации Г.М. Савельевой, шкала Виттлингера, шкала А.С. Слепых и М.А. Репиной), сориентированы, в первую очередь, на величинах протеинурии, артериальной гипертензии и выраженности отеков. При этом не учитывается все многообразие патологических изменений, происходящих в организме женщины при гестозе. В частности, не оцениваются такие важные показатели, как изменение иммунного, цитокинового статуса.  Вместе с тем возможность прогнозирования развития гестоза, своевременная и правильная диагностика, оценка степени тяжести имеют принципиальное значение для исхода беременности и родов. 

В последнее время появляется все больше работ, в которых высказывается мнение, что одним из ведущих механизмов развития гестоза является срыв иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода с последующим формированием у матери иммунокомплексной патологии, системного эндотелиоза, расстройств регуляции сосудистого тонуса и коагуляционного потенциала крови (3, 4, 15, 17).

Важная роль в реализации межклеточных взаимодействий в лимфоидной ткани, а также в развитии системных метаболических расстройств при аутоиммунных аллергических реакциях, иммунокомплексной патологии отводится антигенной стимуляции моноцитарно-макрофагально-лимфоидных элементов и нарушению продукции ими цитокинов с полимодальными биологическими эффектами. В литературе появилось достаточно сведений относительно дисбаланса цитокинов в крови матери в динамике беременности, осложненной гестозом (5, 17, 19). И в то же время практически отсутствуют систематизированные сведения о балансе цитокинов в пуповинной крови в момент рождения ребенка.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования - изучение цитокинового профиля плода в момент завершения родов по интегративным показателям содержания в пуповинной крови ИЛ-1, ИЛ-4 и ИФН-γ.

Материалы и методы исследования

Первая группа наблюдения включала 15 женщин, беременность которых осложнилась  гестозом средней степени тяжести, вторая группа - 15 женщин с гестозом тяжелой степени в момент завершения родов. Группу сравнения составили 15 женщин с неосложненным течением беременности в аналогичные сроки наблюдения. Степень тяжести гестоза определялась в соответствии с классификацией МЗ РФ в 1999 году.

Для решения поставленной задачи использовали пуповинную кровь плода в момент завершения родов. Содержание ИЛ-1, ИЛ-4 и ИФН-γ определяли с помощью специализированных тест систем «ИФН-γ-ИФА-Бест», «ИЛ-1-ИФА-Бест» и «ИЛ-4-ИФА-Бест» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово).

Статистическая обработка показателей содержания вышеперечисленных цитокинов в  пуповинной крови плода проведена с использованием параметрического метода исследования, при этом определялся критерий достоверности Стьюдента, средняя арифметическая, достоверность различий (р).

Результаты исследования и их обсуждение

Как показали результаты исследования, содержание ИЛ-1 в пуповинной крови статистически достоверно увеличивалось при среднетяжелой форме гестоза, достигая максимальных значений при тяжелой форме патологии (таблица 1).

Касаясь значимости выявленного нами феномена, следует обратиться к данным литературы о характере и механизмах биологических эффектов ИЛ-1. Известно, что данный цитокин является важнейшим гуморальным индуктором иммунного ответа. Интерлейкин-1 представляет собой белок с молекулярной массой 17 тыс D, продуцируемый главным образом макрофагальными клетками в стадии их активации (9, 13) и играющий ключевую роль в  становлении гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета. ИЛ-1 индуцирует продукцию ИЛ-2 активированными CD4-Тh-лимфоцитами, а также усиливает секрецию колониестимулирующего фактора и В-клеточного фактора роста (14). Указанный цитокин снижает чувствительность клеток-мишеней к опосредованному ЕКК литическому эффекту, особенно если в качестве мишеней использовались клетки амниона (13).

Выявленный нами факт увеличения содержания ИЛ-1 в пуповинной крови свидетельствует об усилении антигенной стимуляции моноцитарно-макрофагальных и лимфоидных элементов плода при беременности,  осложненной гестозом, и, соответственно, об инициации вовлечения в иммунный ответ Т- и В-систем лимфоцитов.

При исследовании содержания другого важнейшего цитокина - ИЛ-4 выявлено снижение его уровня в пуповинной крови при среднетяжелой форме гестоза у матери, прогрессирующее по мере утяжеления клинических проявлений данного осложнения беременности (таблица 1).

Касаясь функциональной значимости снижения уровня данного цитокина в пуповинной крови плода, следует отметить, что на этом фоне возможно подавление дифференцировки ТhО в Тh2, снижение синтеза иммуноглобулинов классов Е и G4, активируемых ИЛ-4, подавление генерации  цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, а также продукции ИФН-γ.

В ходе дальнейших исследований было выявлено стабильное увеличение концентрации ИФН-γ в пуповинной крови новорожденных в 2-х группах наблюдения, включающих беременных со среднетяжелой и тяжелой формами гестоза (таблица 1).

Таблица 1. Уровень содержания ИЛ-1, ИЛ-4 и ИФН-γ в пуповинной крови плода

Примечание:

n - в каждой  группе наблюдения равно 15.

p - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови при неосложненном течении беременности.

р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови группы беременных со среднетяжелым течением беременности.

В литературе ИФН-γ обозначен как «иммунный интерферон», продуцируемый СD4-Т-лимфоцитами и NK-клетками, и стимулирующий активность Т- и В-системы лимфоцитов, моноцитов/ макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток. ИФН- γ усиливает экспрессию молекул МНС1 и МНС 11, стимулирует дифференцировку ТhО в Тh1.

Выявленный нами факт увеличения содержания ИФН- γ в пуповинной крови в случаях развития гестоза у женщин, свидетельствует об активации моноцитарно-макрофагальной и лимфоидной системы, усилении экспрессии антигенов гистосовместимости МНС-1 и МНС-11 на амниотической оболочке и различных клеточных элементах плода.

Как известно, источником образования цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-4 и ИФН-γ, является плацента. В связи с этим очевидно, что определенная роль в развитии дисбаланса цитокинового статуса у плода может быть отведена нарушению оксигенации и трофики плаценты в связи нарушением  инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценность плацентации. Развитие указанного феномена, по мнению ряда авторов, обусловлено генетически детерминированными аномалиями структуры интегринов, приводящими  к нарушению инвазии цитотрофобласта в децидуальную оболочку матки (22, 24).

Выводы

1. В  динамике развития беременности, осложненной среднетяжелой и тяжелой формами гестоза, возникает выраженный дисбаланс цитокинов у плода (ИЛ-1, ИЛ-4 и ИФН-γ),  обнаруживаемый в пуповинной крови при рождении ребенка.
2. Изменение уровня  цитокинов  в пуповинной крови детей,  рожденных от матерей  с осложненным гестозом течением беременности, свидетельствуют о динамическом взаимодействии реакций адаптации и дезадаптации, формирующихся на фоне нарушений цитокинового статуса у плода.
3. Увеличение содержания ИЛ-1 и ИФН-γ свидетельствует об активации специфических иммунологических механизмах защиты плода в связи с усилением антигензависимой дифференцировки иммунокомпетентных клеток, экспрессии молекул гистосовместимости МНС-1 и МНС-11, усилением секреции колониестимулирующих факторов и факторов роста.
4. Снижение содержания ИЛ-4 в пуповинной крови детей, рожденных от матерей с осложненным гестозом течением беременности, свидетельствует о возможном подавлении активности влияния ИЛ-1 и ИФН-γ на иммунокомпетентные клетки, направленном на поддержание иммунологической резистентности матери против антигенов плода.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Айламазян Э.К. «Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике». - Н. Новгород, 1995. - 281 с.
2. Беседин В.Н. Коррекция нарушений гомеостаза у беременных с поздним токсикозом: Автореф. Дис д-ра мед наук. Киев, 1990 52 с
3. Глухова Т.Н. Патогенез расстройств системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции при гестозе. Патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции. Дис ...д-ра. мед. наук / Т.Н. Глухова; ГОУ ВПО СГМУ. - Саратов, 2004. - С. -24-39.
4. Проблемы этиологии и патогенеза гестоза / Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова, И.А. Салов и др. // Успехи современного естествознания. -2002. - № 2. - С. 56-61.
5. Дробинская А.Н., Демина С.Г., Пасман Н.М., Останин А.А., Черных Е.Г. Особенности продукции цитокинов и характеристика моноцитов при осложненной гестозом беременности. Иммунология №3 2005. стр 156-160.
6. Дуда И.В., Дуда В.И. «Клинической акушерство». - Мн.: Высш. шк., 1997. - 604 с.
7. Закиров И.З., Гариб Ф.Ю., Фальянц В.Г. Иммунология позднего токсикоза и невынашивания у беременных. Ташкент, 1989. 211 с
8. Зильбер А.П., Шифман Е.М. Акушерство глазами анестезиолога. - Петрозаводск: Изд-во ПГУ, 1997. - 397 с.
9. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы /С.А. Кетлинский, А.С.Симбирцев., А.А.Воробьев.- СПб: Гиппократ, 1992.
10. Ковальчук Л.В. Межрегуляторная роль моноцитов в норме и при патологии/ Л.В.Ковальчук, А.Н.Чередеев. -  М: ВИНИТИ, 1991.
11. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические  аспекты патогенеза гестозов // Акуш. и гин. - 1995.
12. Кулаков В.И., Прошина И.В. Экстренное родоразрешение. - Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1996. - 276 с.
13. Ломакин М.С. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы /М.С. Ломакин, Арцимович Н.Г.//Успехи совр. биол.-1991.-Т.111., вып.1.-С.34-47.
14. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия  / //Иммунология.- 1999.- №5.-С. 5-8.
15. Садчиков, Д.В. Гестоз / Д.В. Садчиков, Л.В. Василенко, Д.В. Елютин. - Саратов.: Сар. кн. изд-во, 1999. - 228 с.
16. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практической акушерство. - М.: Медицина, 1989. - 512 с.
17. Хонина Н.А., Пасман Н.М., Останин А.А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности // Акуш. и гин. -2006, №2 с 11-14.
18. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Шевела Е.Д. и др// Акуш и гин.-1996 №2 с 21-24.
19. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом//Акуш. и гин. - 2006 №2, с 25-27.
20. Ширшев С.В. Цитокины плаценты в регуляции иммуноэндокринных процессов при беременности  /С.В. Ширшев //Успехи совр. биол.- 1994.- Т.114, вып.2.-С.223-239.
21. Шиффман Ф.Дж Патофизиология крови  /Ф.Дж. Шиффман /Пер. с англ. М.-СПб.: Изд-во БИНОМ, Невский диалект, 2000.
22. Ames P.R. Thrombophilic genotypes in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies - prevalence and significance / P.R. Ames.,C. Tomassino, G.D´Andpea // Tromb. Hemost.-1998.-v.79.-P.46-49.
23. Corai I., Yanagihashi T., Orimo T. et al. // Perinatal care and gestosis. Amsterdam, 1985. P. 429-434.
24. Kaaja R.J. Blood pressure and vasoactive hormones in mild preeclampsia and normal pregnancy/ R.J. Kaaja, M.P.Moore, T.G.Yandle // Hypertension-1999.-v.18.-№2.-P.173-187.
25. Laivuora H.  Serum activin A and inhibin A elevated in preeclampsia: no relation to insulin sensitivity/H. Laivuora, R.Kaaja // Brit. J. of Obstet. Gynaecol.-1999.-v.106.-№12.-P. 1298-1303.
26. Obrien M. Analysis of the role of HLA-G in preeclampsia/M. Obrien, J.Dansset, E.D.Carosella // Human Immunol.-2000.-v.61.-№11.-P.1126-1131.
27. Okada K. Ultrastructural alterations of glomerular anionic sites in idiopathic membranous glomerulonephritis/K.Okada, K.Kawakami, M.Miyao// Clin. Nephrol.-1986.-v.26.-№1.-P.7-14.
28. O´Shaughnessy R.W. Uterine catecholamines in normal and hypertensive pregnancy/ R.W. O´Shaughnessy, R.OToole., S.Tuttle // Clin. Exp. Hypertens.-1983.-B2.-P.447-457.
29. Suzuki Y. Modified histamine-induced NO-mediated relaxation in resistance arteries in preeclampsia/Y. Suzuki,T.Yamamoto, K.Suzumore // European J.  Pharmacol.-2000.-v.410.-№1.-P. 7-13.
30. Thellin O., Heinen E// Toxicology. - 2003/ - Vol. 185.- P. 179-184.