Больные ревматоидным артритом по сравнению с лицами в общей популяции подвержены большему риску развития атеросклероза и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) [2, 6]. Дислипидемии являются ведущим фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов. В ряде исследований показано, что транспортный белок А по В и тесно коррелирующий с ним холестерин, не связанный с липопротеинами высокой плотности (ХС не-ЛПВП), являются более важными предикторами ИБС, чем ХС-ЛПНП [4]. Вопрос об изменениях концентрации ХС не-ЛПВП у больных ревматоидным артритом и факторах с ними ассоциированных у больных РА изучен недостаточно.
Цель - изучить уровень ХС не-ЛПВП и его взаимосвязь с традиционными, «болезнь-обусловленными» и другими биологическими факторами у женщин, больных ревматоидным артритом.
Материалы и методы исследования
Обследовано 243 женщины. Из них 193 больные с достоверным диагнозом ревматоидного артрита, установленного в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (1987 г.) и Европейской лиги ревматологов (2010 г.). Средний возраст пациенток составил 47,8 ± 0,7 лет, средняя продолжительность РА к моменту обследования - 9,1 ± 0,5 лет. Около половины обследованных женщин (n = 88; 45,5 %) находились в постменопаузальном периоде. У большинства больных диагностирован серопозитивный вариант РА (n = 141; 73 %), средний титр ревматоидного фактора составил 91,6 ± 8,6 IU/ml. Подавляющая часть пациенток имела 2 степень активности РА (n = 104; 54 %), реже установлена 3-я степень активности (n = 66; 34 %), у 23 больных диагностирована 1-я степень активности (12 %). Очень ранняя клиническая стадия заболевания установлена у 7 обследованных женщин (4 %), ранняя - у 23 (12 %), развернутая - у 82 (42 %), поздняя - у 81 (42 %) . Преобладал эрозивный ревматоидный артрит (n = 116; 60 %). Системные проявления РА встретились у 77 (40 %) больных, в основном в виде ревматоидных узелков, уплотнения листков перикарда, синдрома Шегрена. Большинство пациенток имели 2-ю степень функциональной недостаточности суставов (n = 133; 69 %).
Контрольную группу составили 50 практически здоровых женщин, не имеющих воспалительных ревматических заболеваний, а также других хронических заболеваний, которые могли бы оказать влияние на липидный обмен. Средний возраст лиц контрольной группы и их антропометрические параметры не отличались от возраста и параметров больных РА.
Проводилось общеклиническое обследование, включавшее определение числа болезненных суставов (ЧБС) и числа припухших суставов (ЧПС), интенсивности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Активность ревматоидного воспаления устанавливалась по интегрированному показателю Disease Activity Score (DAS 28), включающему ЧБС, ЧПС, ВАШ, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата оценивалась по классификации РА (2007 г.) [6]. Вес (кг) и рост (см) измерялись согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: вес, кг/рост, м2 и оценивался по классификации ВОЗ, 1997 г. Всем обследованным проводилось комплексное лабораторно-инструментальное обследование согласно протоколам ведения больных с РА. Лабораторное обследование включало определение ревматоидного фактора (РФ) методом иммуноферментного анализа, а также количественное определение С-реактивного белка (СРБ). Содержание холестерина (ХС), триглицеридов, ХС-липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови (ммоль/л) определялось с помощью ферментативного колориметрического теста с антилипидным фактором. Использовались реагенты фирмы «HUMAN», Германия. Концентрация ХС-липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС очень низкой плотности (ЛПОНП) (ммоль/л) вычислялась по формуле, исходя из концентрации холестерина, триглицеридов и ЛПВП. Транспортный белок Апо В исследован у репрезентативной выборки больных РА (n = 31) методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы «HUMAN», Германия. Показатели липидограммы оценивались по критериям (ВНОК, 2009) [3]. При анализе любое отклонение в липидном спектре от нормальных значений трактовалось как дислипидемия (ДЛП). Коэффициент атерогенности (КА) вычислялся как отношение общего ХС к ХС-ЛПВП. Значение ХС не-ЛПВП рассчитывалось как разница между уровнем общего ХС и ХС-ЛПВП [4]. Всем больным РА проводилось комплексное обследование с целью выявления системных проявлений ревматоидного артрита.
Критериями включения в группу больных РА являлись: женский пол, возраст 25-70 лет, достоверный диагноз РА. Критерии исключения для больных РА: отказ от участия в исследовании, наличие других хронических заболеваний с функциональной недостаточностью 2-3-й степени, беременность. Критериями включения в контрольную группу были женский пол, возраст 25-70 лет, отсутствие воспалительных ревматических заболеваний, а также других хронических заболеваний, при которых наблюдаются изменения липидного обмена.
Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской деклаpацией и одобpена этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета SPSS (17 версия). Данные представлены в виде средних величин и среднего квадратичного отклонения (М ± σ), для установления достоверности различий использовался t-критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при 95 %-м доверительном интервале (ДИ). Взаимосвязь изучаемых показателей оценивалась с помощью непараметрического корреляционного анализа ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде коэффициента корреляции (r) и уровня достоверности (р). Достоверность частоты появления признака в группах сравнения определялась с помощью метода характеристических интервалов по Генесу.
Результаты исследования и их обсуждение
При сопоставлении средних показателей липидного обмена женщин с РА и контрольной группы (табл. 1) при РА установлен достоверно более низкий уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС не-ЛПВП, КА.
Таблица 1
Средние значения липидного профиля у женщин, больных РА, и в контрольной группе
|
Всего n = 243 |
Женщины, больные РА, n = 193 |
Женщины контрольной |
р |
|
М ± σ |
М ± σ |
||
|
Общий ХС, ммоль/л |
5,08 ± 1,08 |
5,67 ± 0,96 |
0,00068 |
|
Триглицериды, ммоль/л |
1,24 ± 0,59 |
1,17 ± 0,58 |
0,47 |
|
ХС-ЛПНП, ммоль/л |
3,14 ± 0,95 |
3,77 ± 0,9 |
0,00002 |
|
ХС-ЛПОНП, ммоль/л |
0,54 ± 0,28 |
0,52 ± 0,26 |
0,98 |
|
ХС-ЛПВП, ммоль/л |
1,37 ± 0,36 |
1,38 ± 0,25 |
0,93 |
|
ХС не-ЛПВП, ммоль/л |
3,72 ± 0,97 |
4,3 ± 1,0 |
0,001 |
|
КА |
3,78 ± 1 |
4,2 ± 1 |
0,0095 |
Низкий уровень основных атерогенных фракций не умаляет их роль в патогенезе атеросклероза у больных РА. Ревматоидное воспаление оказывает хроническое повреждающее действие на сосудистую стенку, что может способствовать развитию атеросклероза при меньших концентрациях атерогенных липопротеинов. В связи с чем для больных РА были предложены более низкие целевые значения ХС-ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) и более высокие целевые значения ХС-ЛПВП (> 1,4 ммоль/л) [8, 9]. Нормы ХС не-ЛПВП для больных РА не установлены. Тем не менее, пациенты с РА подвержены высокому риску развития ИБС, поэтому мы использовали для анализа целевое значение ХС не-ЛПВП 3,4 ммоль/л [1], не учитывая при этом содержание триглицеридов. В данной выборке больных РА концентрация ТГ > 1,7 ммоль/л установлена у 16 % обследованных, а более 2,3 ммоль/л - в единичных случаях.
Непараметрический корреляционный анализ показал, что у обследованных больных РА женщин сильная корреляционная взаимосвязь уровня белка А по В сыворотки крови установлена со значениями общего холестерина и ХС не-ЛПВП (табл. 2). С остальными атерогенными фракциями ХС уровень А по В также имел достоверную, но средней силы, взаимосвязь. Это позволяет нам сделать вывод о приоритетности оценки показателя ХС не-ЛПВП перед другими атерогенными фракциями ХС, в том числе перед ХС-ЛПНП у больных РА.
Таблица 2
Взаимосвязь уровня Апо В с другими показателями липидного обмена у женщин с ревматоидным артритом
|
Коэффициент корреляции Спирмена |
Уровень |
|
|
ХС |
0,744 |
0,0001 |
|
ТГ |
0,448 |
0,012 |
|
ХС-ЛПНП |
0,594 |
0,0001 |
|
ХС-ЛПОНП |
0,451 |
0,011 |
|
ХС не-ЛПВП |
0,705 |
0,0001 |
|
КА |
0,671 |
0,0001 |
В табл. 3 отражено распределение ХС не-ЛПВП у больных и в контрольной группе. На всех персентилях отмечены более низкие показатели ХС не-ЛПВП у больных РА. Эти данные подтверждаются при оценке частоты повышения ХС не-ЛПВП в группе больных и здоровых (56 и 84 % соответственно; р < 0,05). Тем не менее, более половины больных РА имели высокие показатели ХС не-ЛПВП.
Таблица 3
Процентильное распределение ХС не-ЛПВП (ммоль/л) в группе
больных ревматоидным артритом и здоровых женщин
|
Персентиль |
р3 |
р10 |
р25 |
р50 |
р75 |
р90 |
р97 |
|
Больные РА n = 193 |
2,24 |
2,52 |
3 |
3,64 |
4,3 |
4,9 |
5,7 |
|
Контроль n = 30 |
2,4 |
2,6 |
3,6 |
3,94 |
5,1 |
5,6 |
6,2 |
При корреляционном анализе выявлены следующие факторы, ассоциированные с уровнем ХС не-ЛПВП больных РА (табл. 4).
Наиболее значимая корреляционная связь умеренной силы (r = 0,3 - 0,6) ХС не-ЛПВП определена с уровнем мочевой кислоты сыворотки крови, возрастом больных и наличием менопаузы. «Болезнь-обусловленные» факторы сердечно-сосудистого риска (длительность, клиническая стадия ревматоидного артрита, терапия ГК) имели слабые (r < 0,3), но достоверные взаимосвязи с ХС не-ЛПВП.
Таблица 4
Взаимосвязь традиционных, метаболических и «болезнь-ассоциированных» факторов риска с показателями липидного обмена у женщин с ревматоидным артритом
|
Факторы риска |
Коэффициент корреляции Спирмена |
Уровень достоверности |
|
Возраст |
0,315 |
0,000 |
|
Менопауза |
0,302 |
0,000 |
|
Длительность менопаузы |
0,258 |
0,001 |
|
ИМТ |
0,237 |
0,001 |
|
ОТ |
0,272 |
0,002 |
|
ОТ/ОБ |
0,256 |
0,004 |
|
Стадия АГ |
0,288 |
0,004 |
|
Мочевая кислота |
0,470 |
0,000 |
|
Щелочная фосфатаза |
0,217 |
0,037 |
|
Сывороточное железо |
0,296 |
0,031 |
|
Длительность РА |
0,170 |
0,022 |
|
Клиническая стадия РА |
0,167 |
0,025 |
|
Прием ГК |
0,186 |
0,014 |
|
Суммарная доза ГК |
0,261 |
0,003 |
|
Длительность приема ГК |
0,250 |
0,002 |
Выводы
1. Уровень белка Апо В у больных ревматоидным артритом женщин тесно коррелирует со значением ХС не-ЛПВП. Его концентрацию следует рассматривать как основной интегральный показатель нарушений липидного обмена у больных РА.
2. Более половины больных ревматоидным артритом имеют повышенные показатели ХС не-ЛПВП.
3. Значение ХС не-ЛПВП у больных РА взаимосвязано с рядом традиционных (возраст, менопауза), метаболических (мочевая кислота, сывороточное железо и т.д.), болезнь-обусловленных (клиническая стадия и длительность ревматоидного артрита) факторов, а также с глюкокортикоидной терапией.
Рецензенты:
Либис Р.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, г. Оренбург;
Никуличева В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа.
Работа поступила в редакцию 18.01.2012.