Scientific journal

Fundamental research

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий всевозможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для им-мунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1.).

Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики постгриппозных бактериальных осложнений [6].

Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А.А. Смородинцева, академиков О.И. Киселева, профессора Н.П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегии их применения при ОРВИ и гриппе. Казалось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, но, как считает академик О.И. Киселев, нет оснований быть удовлетворенными результатами клинического применения этих препаратов, поскольку не обеспечивается радикальный эффект, в результате ОРВИ и грипп, продолжают оставаться малоконтролируемыми инфекциями [6].

Таблица 1

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ (Киселев О.И. с соавт., 2010)

Противовирусные препараты - вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты - истинные химические соединения различных классов); патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия - интерфероны, их индукторы и частично иммунотропные препараты [4].

Сегодня итерфероны относятся к цитокинам, и представлены они семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой и другими видами активности, что позволяет отнести их к факторам врожденного (естественного) иммунитета, полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам. Индукторы интерферона - семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, их можно рассматривать как самостоятельный класс, способный «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов. Индукция интерферона возможна различными клетками, участие которых в синтезе интерферона определяется их чувствительностью к индукторам интерферона и способом его введения в организм. При индукции образуется смесь интерферонов (альфа/бета/гамма), обладающих противовирусным действием, регулирующих синтез цитокинов [6, 16].

Под термином «иммуномодуляторы» понимают группу лекарственных средств, которые при приеме в терапевтических дозах восстанавливают функцию иммунной системы. По мнению академика РАМН Р.М. Хаитова (2003), основным критерием для назначения иммунотропных препаратов, мишенью которых являются фагоцитирующие клетки, является клиническая картина заболевания, проявляющаяся инфекционно-воспалительным процессом, трудно поддающимся адекватному противоинфекционному лечению. Основанием для назначения иммунотропного препарата является клиническая картина заболевания [цит. по 17].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].

Химиопрепараты при лечении заболеваний верхних дыхательных путей

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].

Ремантадин. Противогриппозный препарат, блокирует места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. Нежелательные эффекты ремантадина возникают при длительном применении, назначении высоких доз или при их кумуляции в организме. Резистентность препарата обусловлена мутациями в положениях 26, 27, 30, 34 белка М₂. Альгирем (орвирем) - новая лекарственная форма ремантадина, представляет собой полимерный препарат с улучшенными фармакологическими свойствами. Подавление репродукции вируса гриппа сопровождается индукцией интерферона как второго уровня защиты, усиливая химиотерапевтическое действие препарата. Тамифлю (осельтамивир) - противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов нейраминидазы. Одним из недостатков препарата является необходимость его раннего применения. Раннее лечение, когда диагноз еще не установлен, компрометируется побочными эффектами  - тошнота (15 %), диарея (9,5 %), отит (8,7 %), боли в животе (4,7%). Более чем в 1% случаев встречаются пневмонии, бронхиты, синуситы. У 16-18% лиц, получавших препарат, выделены осельтамивир-резистентные штаммы вируса гриппа, устойчивость к тамифлю среди штаммов H1N1 и H2N2 выявлена соответственно в 58 и 21 % случаев за счет активного сайта R292K и E119G NA [2]. Фирма «Biota» сообщила о новых препаратах, названных «FLUNET», «перамивире». Их клиническая эффективность распространяется не только в отношении вирусов гриппа типа А и В, но и против вирусов, вызывающих ОРВИ. Арбидол - препарат обладает токсичностью для культуры клеток и белых мышей [9]. Препарат активен против вирусов гриппа типа А и В, показано стабилизирующее действие на клеточную мембрану, предотвращающее проникновение вируса в клетку [3]. Ингавирин - имидазолил этамид пентандиовой кислоты. Нарушает синтез и созревание полифункционального RNP- белка, препятствуя образованию вируса и его проникновению в ядро клетки. Коэффициент подавления гемагглютинина колеблется от 50 до 75 % [16].

Применения только этиотропных средств при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон повышенной заболеваемости гриппом 2009/10 гг. (табл. 2).

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и других ОРВИ, не-гриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо использовании только препаратов патогенетической направленности - интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Таблица 2

Эпидемобстановка в России 2009 г.
(по материалам конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 2010 г)

Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе остается спорным. При неосложненных формах респираторных инфекций антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости. Местное назначение антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайно важна [4, 5, 15].

Роль интерферона и его индукторов при респираторных заболеваниях у детей

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН - гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза детей. Иммунный ответ при ОРВИ реализуется в четырех вариантах, различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции (ответ ФГА в РБТЛ) и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. В периоде выздоровления отмечается прирост ИФН альфа/бета и гамма соответственно на + 3,8 и 6,3 МЕ/мл при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет синтез главного медиатора клеточной формы иммунного ответа - ИФН-гамма снижен, а период выздоровления сопровождается усиленной его продукцией. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТNF и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов [5].

В группе часто болеющих детей с атопией предпочтительнее применять индукторы интерферона, поскольку удается избежать дополнительной сенсибилизации, а синтез индуцированного интерферона находится под контролем организма.

У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма. В приступном периоде бронхиальной астмы выявлена низкая продукция ИФН-альфа и -гамма, а уже через 3 недели отмечалась выраженная стимуляция продукции интерферона. У часто болеющих детей после очередного ОРВИ наблюдали сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-гамма, уровень последнего был повышен и в периоде ремиссии, а у больных группы сравнения указанные показатели значимо не менялись [11].

В исследованиях Н.В. Минаевой (2006) изучен цитокиновый профиль (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Отмечено повышение уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, отражая сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона гамма составил 58,8 (при колебаниях от 47,5 до 131,4 при норме до 25 пг/мл). Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (r=0,48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклоферон, ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1,5 раза, составив 38,3 при норме до 25 пг/мл [12, 13].

Увеличение уровня интерферон-гамма при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и гриппа указывает на активацию Th1 ответа, являясь благоприятным фактором для прогноза заболевания.

Е.А. Лыкова, с соавт. (2001) показала, что у детей с осложненным течением ОРВИ наблюдается значительное снижение способности к индукции альфа- и гамма-ИФН. Способность к индукции альфа- и гамма-ИФН при положительной динамике инфекционного процесса заметно увеличивается, а сывороточный интерферон превышает допустимые значения. Улучшение параметров интерферонового ответа в процессе терапии свидетельствует о восстановлении адаптивного иммунного ответа макроорганизма. Способность к индукции интерферонов у реконвалесцентов ОРВИ ниже, чем у детей с вегето-сосудистой дистонией, что объясняет возникновение реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции [10].

Таким образом, отмечается индукция уровня альфа-интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона. Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1-и 2-го типа (к которым относится циклоферон) в комплексное лечение неосложненных и осложненных ОРВИ.

Возможности применения индукторов интерферона в детской практике с учетом иммунного ответа

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона - до 72 часов, а при введении амиксина - 48 часов, кагоцела  - до 5 суток) [4,6-17].

В детской практике применяется амиксин - низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингибирует трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Сегодня на фармацевтическом рынке имеется дженерик амиксина - лавомакс. Применяется в детской практике у детей старше 7 лет. Побочные явления - аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. На фармацевтическом рынке России появился КагОцел, полимер на основе целлюлозы. КагОцел - поздний индуктор интерферона, вызывает синтез эндогенных ИНФ-α/β и ИФН-γ с пиком активности через 24-48 часов с последующей циркуляцией до 4-5 дней. Умеренный эффект препарата на индукцию альфа-интерферона (+8 МЕ/мл) и несколько ниже эффект на синтез гамма-инферферона (+4,8 МЕ/мл) [16-17].

Наиболее перспективным и безопасным в детской практике является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглюкамин акридонацетат), широко применяемый в педиатрической практике. Взаимодействие при высокой концентрации препарата с ДНК в клетках индуцирует транскрипцию генов, препарат транспортируются в ядро и ядрышки, где происходит их накопление, увеличивая время пребывания препарата в клетках, повышая интерферон-продуцирующую активность. Достоинством циклоферона является его полифункциональность - сочетание широкого спектра фармакологических эффектов. Продукция интерферонов под воздействием циклоферона обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон; индуцируется целый каскад сигналов, задействующих «цитокиновую сеть» организма. Характер иммунного ответа зависит от участия CD4+ Th1- и 2-го типа, различающихся продуцируемыми цитокинами, формируя иммунный ответ по клеточному или гуморальному типу. Активация Th1, продуцирующих ИФН-g, ИЛ-2 и ФНО-a, ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию Th1 иммунного ответа по клеточному типу, обеспечивая противовирусную защиту. ИФН-a синтезируется в ранней фазе вирусной инфекции, а циклоферон способен индуцировать не только повышенную экспрессию ИЛ-12, но и переключать синтез Th0- Th2 на Th1 [ 4, 15, 16].

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН-g-индуци-рующими цитокинами - ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a. ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофа-гальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который стимулируется циклофероном. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами - дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя цитоцидное действие вируса. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции. Дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [17].

Показана [17] нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто); показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, обеспечив снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2,7дня) ОРВИ, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. И.В. Сарвилиной [20] отмечено снижение ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раз, а также частоты развития аллергии в 4,6 раза. В исследованиях [18, 21] показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Число заболевших, получавших циклоферон, составило 6%, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58%, при заболеваемости в 19% у детей, получавших гриппол. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4 - 4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. У детей с бронхиальной астмой выявлено снижение в 1,4 раза обострений заболевания и в 1,9 раза частоты ОРВИ у больных детей.

Применяя циклоферон для профилактики ОРЗ и гриппа, Е.И.Кондратьева [7] показала, что препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель способствует формированию затяжного и/или рецидивирующему течению воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [8].

Н.В. Минаевой [12,13] изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.

У детей раннего возраста на отягощенном преморбитном фоне нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4%. Циклоферон обеспечивает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращая развитие осложненных форм инфекции, способствует укорочению длительности периода интоксикации и лихорадки. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ и купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях ОРВИ циклоферон нормализует уровень АКТГ и кортизола и поддерживает на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ). Наблюдается легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [1, 14].

Нами проведена вакцинация часто болеющих детей с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, дивакциной против кори и паротита (в возрасте 1,76±0,35 лет) с применением циклоферона. В поствакцинальном периоде у 2 (7,1 %) детей отмечена пневмония, остальные 26 (92,8 %) детей переносили вакцинацию бессимптомно, а течение поствакцинального процесса у них было гладким. При первичном введении вакцины происходил прирост антител к кори и паротиту с 14 дня от начала вакцинации, а выработка антител продолжалась в период от 45 до 60 дня после вакцинации. Без применения препарата прироста антител на этих же сроках у часто болеющих детей не происходило. При ревакцинации отмечен прирост (в 3-4 раза) титров антител к 45 дню. По данным предыдущих исследований, проводимых нами, до 15 % часто болеющих детей после ревакцинации остаются с низкими титрами антител, а наслоение интеркуррентных заболеваний отмечалось более чем у 30 % детей [17].

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1(sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности циклоферона как лечебного (150 человек) и профилактического средства для экстренной профилактики (86 человек). Циклоферон при своевременно начатом лечении обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома (к 5 дню). Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация наступала к 4-м суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% у медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, остановимся на иммунофане, бронхомунале, рибомуниле, ИРС-19 и иммунориксе (пидотимоде). Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей [16-17].

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в детской практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детям.

Список литературы

1. Вершинина Е.Н. Иммунометаболические нарушения и способы их терапевтической коррекции при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием: Автореф. дис. к.м.н. - СПб., 2006.
2. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии. - М., 2008. - С. 104-108.
3. Дондурей Е.А. с соавт. Арбидол в комплексной терапии сочетанного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей // Детские инфекции. - 2007. - №2.
4. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. - М., 2005. - 243 с.
5. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Острые респираторно-вирусные инфекции //Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. - СПб., 2007. - С. 45-80.
6. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. - СПб., 2010. - 97 с.
7. Кондратьева Е.И., Шемякина Т.В., Голикова Е.В. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. - 2007. - №2. - С. 76-80.
8. Королева Е.Г. Осидак Л.В. Циклоферон в терапии респираторной микоплазма пневмонии у детей с отягощающим преморбитным фоном // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2007. - №4. - С. 38-43.
9. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - №3-4. - С. 11-14.
10. Лыкова Е.А.. Воробьев А.А., Боковой А.Г. Нарушения интерферонового статуса у детей с острой респираторной инфекцией и его коррекция бифидумбактерином-форте // Журн. микробиол. - 2001.- - № 2. - С. 65-67.
11. Малахов А.Б. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией // Лечащий врач. - 2007. - №7.
12. Минаева Н.В., Львова И.И. Особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. - №4. - С. 240-241.
13. Минаева Н.В. Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: Автореф. дис. д.м.н. - Пермь, 2006.
14. Рамазанова З.К. Состояние иммунной системы, интерфероногенез и продукция цитокинов у часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой в разные периоды заболевания: Автореф. дис. к.м.н. - М., 2007.
15. Романцов М.Г. Респираторные заболевания у детей: этиопатлогенез, клиника, фармакотерапия. - М., 2003. - 137 с.
16. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. - СПб., 2009. - 119 с.
17. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети. Современная фармакопия. - М: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 352 с.
18. Романцов М.Г., Селькова Е.П., Гаращенко М.В. Повышение естественной резистентности детей с целью профилактики гриппа и ОРВИ // Антибиотики. - 2009. - №9-10. - С. 37-42.
19. Романцов М.Г., Голофеевский С.В. Эффективность циклоферона при лечении гриппа и ОРВИ в период эпидемического подъема респираторной заболеваемости (2009-10 гг.) // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - №1-2. - С. 30-36.
20. Сарвилина И.В. Оценка эффективности применения циклоферона у часто болеющих детей на основе протеомного профиля плазмы крови // Вестник Санкт-Петер-бургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - №1. - С. 30-35.
21. Шульдяков А.А. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики ОРВИ в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей. - СПб., 2007. - 16 с.