Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин смертности среди населения не только России, но и мира в целом. По данным ВОЗ, в 2012 г. от сердечно-сосудистой патологии умерли 17,5 миллиона человек [3]. Однако модифицируемые факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет (СД) и курение, не в полной мере могут объяснить риск возникновения ИБС [8]. При проведении эпидемиологического исследования INTERHEART было выявлено, что стресс и депрессия являются независимыми предикторами развития ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) [15]. Установлено, что у большинства из пациентов развитию ИМ предшествовал длительно действующий стресс [15]. Доказано, что тревога и депрессия, возникающие на фоне хронического стресса, повышают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: ИМ, мозгового инсульта, жизнеугрожающих аритмий, внезапной коронарной смерти [11, 12, 13, 14]. Среди пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), до 60 % имеют клинические проявления тревожно-депрессивных расстройств (ТДР) [4]. Согласно современной гипотезе взаимосвязь стресса, тревожно-депрессивных расстройств (ТДР) и ИБС возможно объяснить гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, а также дисфункцией серотонинергической, иммунной систем организма [1, 2]. Одной из возможных причин повышения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений является влияние ТДР на состояние плазменного гемостаза: в исследовании АТТICA было выявлено статистически значимое повышение уровня фибриногена у депрессивных больных [5]. Хронический стресс, приводящий к развитию депрессии, провоцирует повышенную секрецию адреналина, гиперактивацию β-рецепторов эндотелия, выделение фактора свертывания VIII, активацию фактора Виллебранда [6]. Данные изменения способствуют прогрессированию атеротромбоза и увеличению смертности после перенесенного острого инфаркта миокарда у пациентов, страдающих депрессией.

Необходимость в лечении тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ССЗ не вызывает сомнений. Тем не менее проблема подбора адекватной терапии остается, по-прежнему, актуальной задачей в связи с наличием протромботического потенциала у некоторых антидепрессантов.

Цель исследования

Изучение состояния плазменного гемостаза у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), ассоциированным с тревожно – депрессивными расстройствами, в условиях лечения агомелатином.

Материалы и методы исследования

В пилотное рандомизированное проспективное сравнительное исследование было включено 54 пациента, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с формированием патологического зубца Q, инфаркт миокарда без зубца Q) с наличием симптомов смешанной тревожно- депрессивной реакции, генерализованного тревожного расстройства, тревожно- депрессивного расстройства, депрессивного эпизода легкой и средней степени тяжести. В исследование не включались пациенты с тяжелыми когнитивными нарушениями, тяжелой сопутствующей патологией, биполярным аффективным расстройством, с предшествующей терапией психотропными препаратами либо в случае отказа от участия в исследовании. Диагноз нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда (ИМ) был верифицирован на основании клиники, лабораторно – инструментальных исследований (динамики ЭКГ, уровня кардиоспецифических ферментов, ЭХО – КГ). Все пациенты были осмотрены психиатром. С целью выявления аффективных расстройств было выполнено анкетирование пациентов с помощью опросника госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД). Пациенты с высоким уровнем тревоги и депрессии по ГШТД были проанкетированы с использованием шкалы депрессии Бека, шкалы тревоги Шихана. Оценка когнитивного статуса осуществлялась с помощью шкалы Mini-MentalStateExamination. Пациентами были подписаны информированные согласия на участие в исследовании. При поступлении больные были рандомизированны методом конвертов на 2 группы по 27 человек каждая. К стандартной терапии ОКС (противотромботическая терапия, включающая двойную дезагрегантную терапию фиксированной комбинацией ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела и низкомолекулярным гепарином эноксапарином; статинами, ИАПФ, β-адреноблокаторами, при необходимости – нитратами, антагонистами кальция) пациентам первой группы был дополнительно назначен антидепрессант агомелатин в дозе 25 мг/сутки, пациентам 2-й группы – плацебо. Контроль динамики клинического, психического статуса, плазменного гемостаза осуществлялся на госпитальном этапе и через 6 месяцев наблюдения. Определение плазменного гемостаза было выполнено на коагулометре «ACLTOP» (США) с использованием специфического набора реагентов («InstrumentationLaboratory»,США), концентрация РФМК плазмы крови была определена с помощью орто-фенантролинового теста (РФМК-тест).

Анализ данных осуществлялся с помощью программного пакета «StatisticaforWindows, ver 6,0». Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро-Вилкса. В случае ненормального распределения результаты были представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Ме, 25-й и 75-й процентили). При нормальном распределении данные представлены в виде среднего арифметического M и среднеквадратичного отклонения SD. При анализе качественных и количественных признаков применялись непараметрический U-критерий Манна-Уитни, метод Стьюдента.Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследуемые группы были сопоставимы по клинико-демографическим параметрам. В группе агомелатина было 15 женщин (55,6 %), 12 мужчин (44,4 %), средний возраст составил 60,8 ± 8,4 лет. В группу плацебо были включены 11 мужчин (40,7 %), 16 женщин (59,3 %), средний возраст составил 58,9 ± 7,0 лет, р = 0,37. В группе агомелатина у пациентов индекс массы тела (ИМТ) был равен 30,0 ± 3,5 кг/м2, в группе плацебо – 29,2 ± 4,1 кг/м2, р = 0,45. Гиперхолестеринемия была выявлена у всех пациентов в группе агомелатина, в группе плацебо лишь 1 больной имел нормальный уровень холестерина, р = 1,0. Всего в исследовании участвовало 23 человека с нарушением углеводного обмена: 7 пациентов (25,9 %), принимающих агомелатин, страдали СД 2 типа, 5 (18,5 %) в анамнезе имели нарушение толерантности к глюкозе (НТГ); в группе плацебо 8 человек (29,6 %) страдали СД 2 типа, 3 человека (11,1 %) – НТГ (р = 0,82; р = 0,64 соответственно). Пациенты, включенные в исследование, имели достаточно большой стаж гипертонической болезни (в группе плацебо 8,1 [2,5; 12] лет, в группе агомелатина – 9,3 [3,0; 12] лет, р = 0,74). Средний уровень систолического артериального давления (САД) в группе агомелатина составил 146,5 ± 19,1 мм рт. ст., в группе плацебо 144,0 ± 15,9 мм рт. ст., р = 0,97. Диастолическое артериальное давление (ДАД) в обеих группах было в пределах нормы (в группе агомелатина 83,8 ± 8,7 мм рт. ст., в группе плацебо 82,1 ± 10,7 мм рт. ст., р = 0,59). Среди пациентов, принимающих агомелатин, 19 человек (70,4 %) перенесли острый ИМ, из них Q – ИМ – 12 пациентов (44,4 %), у 5 человек был диагностирован ИМ с элевацией сегмента ST (18,5 %), 2 человека перенесли ИМ без зубца Q (7,4 %), нестабильная стенокардия была выявлена у 8 пациентов (29,6 %). В группе плацебо у 18 пациентов был верифицирован острый ИМ (66,7 %), из них Q-ИМ – у 7 человек (26 %), с элевациейST – у 3 (11,1 %), ИМ без зубца Q – у 8 пациентов (29,6 %), нестабильная стенокардия – у 9 человек (33,3 %). Исходно у пациентов группы агомелатина при анкетировании по ГШТД определялись клинически выраженная тревога и депрессия. В группе плацебо тревожная симптоматика превалировала над депрессивной (табл.1).Так, у пациентов, рандомизированных на прием агомелатина, уровень тревоги в среднем составил – 12,6 [10; 15] балла, депрессии – 11,2 ± 2,7 балла. В группе плацебо уровень тревоги составил – 11,6 [10; 12,5] балла, депрессии – 9,4 ± 2,4 балла. Статистически значимых межгрупповых различий по степени выраженности тревоги выявлено не было (p = 0,2), однако в группе агомелатина уровень депрессии был достоверно выше (p = 0,018). При анализе по шкале депрессии Бека исходно уровень депрессии в группе агомелатина составил 26,5 [21; 30] баллов, в группе плацебо – 22,7 [19; 24] баллов, что соответствует депрессии средней степени тяжести (p = 0,004). Анкетирование пациентов обеих исследуемых групп по шкале Шихана выявило высокий уровень тревоги (в группе агомелатина – 60,4 [43; 80] баллов; в группе плацебо – 50,0 [38; 57] баллов; p = 0,044).

Всем больным, госпитализированным в отделение, было выполнено исследование показателей плазменного гемостаза (МНО – международное нормализованное отношение, АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, РФМК – растворимый фибрин мономерный комплекс, ОФ – общий фибриноген). При поступлении показатели плазменного гемостаза были сопоставимы в обеих исследуемых группах. Нами выявлено повышение концентрации общего фибриногена в группе агомелатинадо 5,1 ± 0,7 г/л, в группе плацебо – 4,9 ± 0,7 (референтные значения 2,0–4,8 г/л), p = 0,57 и повышение концентрации растворимого фибринмономерного комплекса в группе агомелатина до 11,0 ± 3,0 мг %, в группе плацебо 9,7 ± 4,1 мг % (референтные значения 0–3,5 мг %), p = 0,08. В группе агомелатина МНО составило 1,05 ± 0,09 отн./ед. (референтные значения 0,9–1,15) , в группе плацебо – 1,16 ± 0,2 (p = 0,18); АЧТВ в группе агомелатина – 32,7 ± 7,07 с (референтные значения 26–38 с), в группе плацебо – 33,8 ± 12,9 (p = 0,57).Выявленные изменения плазменного гемостаза свидетельствовали о наличии активного тромбообразования, воспалительных, иммунных и деструктивных процессов, возникающих при ОКС. Повышение концентрации РФМК свидетельствовало об активации локальных процессов тромбообразования, повышающих риск развития неблагоприятных коронарных событий [7, 8, 9]. В стационаре пациенты получали двойную дезагрегантную терапию (фиксированную комбинацию ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг в сочетании с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут), вводился подкожно низкомолекулярный гепарин эноксапарин (клексан 1 мг/кг 2 раза в день) в течение 2–8 дней.

Непосредственно перед выпиской всем больным выполнялось контрольное исследование плазменного гемостаза. В группе плацебо показатели ОФ и РФМК сохранялись повышенными (ОФ 5,1 ± 0,6 г/л, РФМК 10,4 ± 3,6 мг %), при сравнении с исходными данными статистически значимых различий не было выявлено (p = 0,63; p = 0,92), МНО на момент выписки составляло 1,14 ± 0,2; АЧТВ – 30,4 ± 4,2 с (p = 0,44; p = 0,47 – отсутствовали значимые различия при поступлении и выписке из стационара).В 1-й группе, в которой к стандартной терапии ОКС был добавлен антидепрессант агомелатин, концентрация ОФ в плазме крови значимо снизилась до верхних значений нормы: 4,7 ± 0,5 г/л до (p = 0,0002), содержание РФМК также уменьшилось по сравнению с исходным показателем, но нормальных значений не достигло: 9,2 ± 3,1 мг %, однако было отмечено снижение уровня по сравнению с данными при поступлении (p = 0,00008). Динамика МНО (1,06 ± 0,2) и АЧТВ (29,7 ± 4,6 с) в сравнении с величинами данных показателей при поступлении не выявила значимых различий (p = 0,21; p = 0,07 соответственно).

Анкетирование пациентов через 6 месяцев выявило статистически значимое снижение уровня тревоги и депрессии в группе агомелатина по ГШТД, шкале Бека, шкале Шихана, а в группе плацебо психический статус оставался неизменным по всем шкалам (табл. 1).

Таблица 1

Состояние психического статуса у пациентов лечебных групп

Примечание. 1 группа – пациенты, принимающие агомелатин. 2 группа – пациенты, принимающие плацебо. ГШТД – госпитальная шкала тревоги и депрессии.Уровень статистической значимости полученных результатов считали при p < 0,05.

Таблица 2

Динамика показателей плазменного гемостаза у пациентов лечебных групп

Примечание. 1-я группа – пациенты, принимающие агомелатин, 2-я группа плацебо. МНО – международное нормализованное отношение, АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, РФМК – растворимый фибрин мономерный комплекс, ОФ – общий фибриноген. Уровень статистической значимости полученных результатов считали при p < 0,05.

Через 6 месяцев по сравнению с исходными данными в группе плацебо наблюдалось статистически значимое снижение уровня РФМК до 7,2 ± 0,7 мг % (p = 0,0001), но концентрация РФМК оставалась выше референтных значений. Общий фибриноген у пациентов 2-й группы достиг верхней границы нормы 4,7 ± 0,7 г/л. У пациентов, принимавших в течение 6 месяцев агомелатин, концентрация РФМК и ОФ статистически значимо уменьшилась и достигла нормальных значений: 3,4 ± 0,8 мг % и 3,3 ± 0,8 г/л соответственно (p = 0,000012 и p = 0,000012 соответственно). Межгрупповое сравнение уровня РФМК и ОФ через 6 месяцев выявило статистически значимые различия среди показателей (РФМК, p = 0,0000; ОФ,p = 0,0000). В группе агомелатина МНО через 6 месяцев составило 1,05 ± 0,16, сравнение с показателями при поступлении значимой динамики не выявило (p = 0,3); АЧТВ незначимо снизилось до 30,6 ± 3,9 с, p = 0,06; в группе плацебо МНО достигло 1,05 ± 0,2, по сравнению с показателями при выписке достоверных различий также не было выявлено (р = 0,07); АЧТВ достигло 29,3 ± 4,5 с (р = 0,05). При межгрупповом сравнении значимых различий МНО и АЧТВ не было выявлено (р = 0,32, р = 0,14 соответственно).

Заключение

Несмотря на то что причиной возникновения острого ИМ общепризнанно считается атеротромбоз, стандартная дезагрегантная и антикоагулянтная терапия не всегда способна снизить риск возникновения повторных неблагоприятных коронарных событий. Данный феномен возможно объяснить тем, что очень часто у пациентов, длительно страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеются сопутствующие аффективные расстройства. Хронический стресс, часто являющийся причиной возникновения депрессивных расстройств, приводит к дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а именно, нарушению механизма обратной связи [10]. Это способствует запуску ряда патологических процессов: гиперкоагуляции, активации провоспалительных цитокинов, повышению уровня острофазовых белков крови, нарушению агрегации тромбоцитов. Тем не менее нельзя не отметить, что ОКС сопровождается гиперфибринемией и гипертромбинемией, которые сохраняются длительное время даже на фоне проведения дезагрегантной и антикоагулянтной терапии [7, 8, 9]. В проведенном нами исследовании в обеих группах отмечалось повышение ОФ и РФМК при поступлении. Стандартная противотромботическая терапия ОКС у пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой оказалась недостаточно эффективной: в лечебной группе без добавления антидепрессанта на протяжении шестимесячной терапии сохранялась повышенной концентрация РФМК в плазме крови, а ОФ достиг нормальных значений лишь через 6 месяцев двойной дезагрегантной терапии. Напротив, дополнительное применение антидепрессанта агомелатина, позволило достигнуть нормализации концентрации ОФ и РФМК в плазме крови в более короткие сроки. Назначение антидепрессанта, в частности, агомелатина, способствовало улучшению психического статуса пациентов и нормализации показателей плазменного гемостаза, что, в целом, способствует снижению риска развития неблагоприятных коронарных событий.

Рецензенты:

Гарганеева А.А., д.м.н., профессор, руководитель отделения общеклинической кардиологии и эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний НИИ кардиологии, г. Томск;

Кошельская О.А., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения атеросклероза и хронической ИБСНИИ кардиологии, г. Томск.