В последние годы сформировалась иммунопатологическая концепция хронической сердечной недостаточности (ХСН). Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны. В патогенезе ХСН установлена роль фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 бета (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8, интерлейкина-10, интерлейкина-18, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора роста [9]. Показано, что степень повышения концентрации цитокинов напрямую взаимосвязана с клинической выраженностью ХСН, и выявлена связь цитокинов с концентрацией предсердного натрийуретического пептида, а также содержанием других нейрогормонов.

В настоящее время с позиции контрактильности левого желудочка (ЛЖ) рассматривают деформацию миокарда. Глобальная и регионарная деформация ЛЖ в продольном направлении коррелирует с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, оцениваемой как инвазивно, так и при стандартной двухмерной ЭхоКГ [7]. Глобальная деформация ЛЖ в продольном направлении и по окружности снижена у больных с систолической сердечной недостаточностью [7]. На сегодняшний день не освещен вопрос о взаимосвязи деформационных свойств ЛЖ с уровнями провоспалительных цитокинов при ХСН.

Целью исследования явилось определение связи содержания уровней провоспалительных цитокинов с глобальной деформацией ЛЖ в продольном направлении и по окружности у пациентов с ИБС и ДКМП, имевших сердечную недостаточность.

Материал и методы исследования

Анализ выполнен у 41 пациента с ХСН III-IV функционального класса (ФК) согласно NYHA. Исходя из генеза ХСН, у 19 больных имела место дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), а 24 пациента были с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) с тяжелой левожелудочковой дисфункцией. Клиническая характеристика больных обеих групп приведена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с ДКМП и ИБС

Критериями включения больных в это исследование служили: ФВ ЛЖ менее 40 %, КДО ЛЖ (оцениваемый по Simpson) 180 мл и болеe; ИНЛС 2 и более; ширина комплекса QRSЭКГ менее 100 мс, для ДКМП – неизмененные коронарные артерии по данным ангиографии и нормальный уровень артериального давления, для ИБС – степень стеноза 75 % и более левой коронарной артерии и/или трех коронарных артерий. У всех больных, включенных в это исследование, получено письменное информированное согласие.

Исследования выполнены на ультразвуковых системах VIVID 7 exp. и VIVID 7 Dimension (GE Healthcare) с использованием матричных секторных фазированных датчиков M3S (1,5–4,0 MHz) и M4S (1,5–4,3 MHz). ЭхоКГ в двухмерном режиме выполнена по стандартной методике из парастернальной (по короткой оси ЛЖ на уровнях базальных сегментов, папиллярных мышц и верхушки) и апикальной позиций (на уровне 4 и 2 камер и по длинной оси ЛЖ). КДО, КСО и ФВ ЛЖ рассчитывали с использованием метода Simpson и опции «autoEF». Индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ рассчитывали по степени сократимости каждого из 17 сегментов. В качестве показателя глобальной систолической функции ЛЖ оценили показатель глобальной деформации и скорости деформации во время систолы в продольном направлении (Global Longitudinal Stain/Strain Rate) и по окружности (Global Circumferential Strain/Strain Rate) [7]. В режиме кинопетли регистрировали три сердечных цикла, а затем выполняли оценку деформационных свойств миокарда ЛЖ в каждом сердечном цикле с помощью новой ультразвуковой технологии – двухмерной Speckle Tracking Imaging с использованием soft-программы (Echopac PC (версия 110.00), GE Healthcare).

Содержание в крови провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1b и IL-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью специализированных тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).

Статистический анализ данных. Проверка гипотезы о гаусовском распределении по критериям Колмогорова–Смирнова в форме Лиллиефорса (Lilliefors) и Шапиро–Уилка (Shapiro–Wilk) отвергала эту гипотезу, поэтому был выполнен тест Манна–Уитни (Manna–Whitney U) . Оценка корреляционных связей между парами количественных признаков осуществлялась с использованием непараметрического рангового коэффициента Спирмена. Результаты представлены в виде M ± SD (где М – среднее арифметическое, SD – среднеквадратичное отклонение), медианы и нижнего и верхнего квартилей. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости p принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Глобальная деформация ЛЖ в продольном направлении и по окружности у пациентов с ДКМП и ИКМП. Значения глобальной деформации и скорости глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении и по окружности у пациентов с ИБС, имевших тяжелую левожелудочковую дисфункцию и у пациентов с ДКМП, приведены в табл. 2.

Значения глобальной деформации и скорости глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении в систолу снижены у пациентов обеих групп, и это является логичным, поскольку величина деформации ЛЖ коррелирует с ФВ ЛЖ [10]. Не выявлено статистически значимых различий в величинах глобальной деформации и скорости глобальной деформации в продольном направлении в систолу между пациентами с ДКМП и ИБС. Глобальная деформация ЛЖ по окружности (Global Circumferential Strain) на уровне базальных сегментов статистически значимо (U = 113,000; Z = –2,083; p = 0,037) ниже на 65,89 % при ДКМП по сравнению с величиной глобальной деформации ЛЖ по окружности на этом уровне у лиц с ИБС (табл. 2), а скорость глобальной деформации по окружности ЛЖ на уровне базальных сегментов не различалась между пациентами обеих групп. Глобальная деформация и скорость глобальной деформации (Global Circumferential Strain/Global Circumferential Strain Rate) в период систолы на уровне папиллярных мышц и верхушечных сегментов были сниженными и статистически значимо не различались между пациентами с ДКМП и ИБС.

Таблица 2

Значения глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении и по окружности у базальных сегментов, папиллярных мышц и верхушки у пациентов с ИБС и ДКМП

Содержание провоспалительных цитокинов в крови у пациентов с ДКМП и ИКМП. Содержание в крови TNF-α, IL-1β статистически значимо не различались между пациентами с ДКМП и ИБС (табл. 3) за исключением уровня IL-6, значение которого было ниже у больных с ИБС.

В обеих группах пациентов уровень TNF-α коррелировал с содержанием IL-6 (r = 0,66; p = 0,01; r = 0,65; p = 0,006 соответственно). Это можно объяснить тем, что TNF-α является одним из активаторов синтеза IL-6 [5].

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов у пациентов с ДКМП и ИБС с тяжелой левожелудочковой дисфункцией

Взаимосвязь внутрисердечной гемодинамики, ФВ ЛЖ и глобальной деформации ЛЖ с провоспалительными цитокинами. Выявлена корреляционная связь IL-1β с КСО и КДО ЛЖ у пациентов с ИБС (r = –0,67; и r = –0,56 для КДО и КСО на уровне 4 камер; r = –0,62; и r = –0,52 для КДО и КСО на уровне 2 камер соответственно) и у пациентов с ДКМП (r = –0,70; и r = –0,70 для КДО и КСО на уровне 4 камер; r = –0,86; и r = –0,84 для КДО и КСО на уровне 2 камер соответственно). Не было обнаружено корреляционных связей TNF-α и IL-6 с показателями внутрисердечной гемодинамики и ФВ ЛЖ у пациентов обеих групп. Отсутствие корреляционных связей IL-6 с показателями внутрисердечной гемодинамики и ФВ ЛЖ согласуется с данными Yan A.T. c cоавт. [11].

Выявлены различия в корреляционных связях содержания провоспалительных цитокинов с глобальной деформацией ЛЖ в продольном направлении. В отличие от пациентов с ИБС у лиц с ДКМП глобальная скорость деформации ЛЖ в продольном направлении была связана с TNF-α и IL-6 (r = –0,54 и r = –0,55 на уровне 4 камер, r = –0,51 и r = –0,55 на уровне 2 камер, r = –0,72 и r = –0,74 на уровне 5 камер). Только в группе пациентов с ДКМП содержание IL-1β в плазме крови коррелировало со значениями глобальной деформации и cо скоростью глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении (GLS4c: r = –0,57; GLSR4C: r = –0,70; GLS2C: r = –0,87; GLSR2C: r = –0,90; GLS5C: r = –0,65; GLSR5C: r = –0,51 соответственно). Анализ взаимосвязей глобальной деформации и скорости глобальной деформации ЛЖ по окружности с провоспалительными цитокинами выявил следующее. Только у пациентов с ДКМП глобальная скорость деформации ЛЖ по окружности (Global Circumferential Strain RateMV) на уровне базальных сегментов и на уровне папиллярных мышц (Global Circumferential Strain RatePM) связана с TNF-α (r = –0,53 и r = –0,85), а значения глобальной деформации ЛЖ на этих уровнях не коррелировали с данным цитокином. Следует отметить, глобальная деформация ЛЖ на уровне верхушечных сегментов коррелировала с TNF-α (r = 0,56) в группе лиц с ИБС и аналогичная связь отсутствовала у пациентов с ДКМП.

Yan A.T. и соавт. была установлена связь между IL-6 и сегментарными значениями деформации сегментов межжелудочковой перегородки и нижней стенки ЛЖ по окружности, оцениваемой с помощью магнитнорезонансной томографии у мужчин и у женщин с отсутствием какого-либо сердечно-сосудистого заболевания [11]. Однако в нашем исследовании IL-6 коррелировал с величиной глобальной деформации ЛЖ по окружности на уровне базальных сегментов (Global Circumferential StrainMV) только при ДКМП и данная связь отсутствовала у пациентов с ИБС. Глобальная деформация и глобальная скорость деформации по окружности на уровне папиллярных мышц и верхушечных сегментов также не была связанной с ИЛ-6 как при ДКМП, так и ИБС.

Глобальная деформация ЛЖ по окружности на уровне базальных сегментов коррелировала с IL-1β только при ДКМП, в то время как глобальная скорость деформации ЛЖ по окружности на этом уровне не была связана с этим провоспалительным цитокином.

Таким образом, полученные данные подтвердили наличие связи между нарушенной контрактильностью и провоспалительными цитокинами при ХСН, особенно в группе пациентов с ДКМП. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Так, согласно публикации Bozkurt B. с соавт., длительное введение в эксперименте TNF-α приводило к снижению сократительной способности миокарда и в последующем к необратимой дилатации полости ЛЖ [3]. Jobe L.J. с соавт. показали, что у крыс с экспериментально вызванной сердечной недостаточностью, обусловленной перегрузкой объемом, введение ингибитора TNF-α приводило к уменьшению ремоделирования ЛЖ [4]. Кардиодепрессивный эффект TNF-α связан, вероятно, с изменением кальциевого гомеостаза клеток [1], активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса [2]. Показано, что высокий уровень IL-6 способствует развитию левожелудочковой дисфункции вплоть до развития сердечной недостаточности. Это было подтверждено наличием связи IL-6 с тяжестью сердечной недостаточности [3]. В исследовании in vitro повышение уровня IL-6 сопровождалось снижением контрактильной функции миоцитов [6]. Показана также способность IL-6 переводить воспаление из острой фазы в хроническую с привлечением мононуклеаров. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы [8]. Доказано, что высокий уровень IL-6 ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, а повышенный уровень TNF-α – с увеличением смертности при ХСН. Установлено, что эффективность терапии, направленной на клинические проявления ХСН, в частности, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл и эналаприл) связана со снижением уровней TNF-α и IL-6.

Рецензенты:

Тепляков А.Т., д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель отдела сердечной недостаточности, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г. Томск;

Нарциссова Г.П., д.м.н., заведующая лабораторией функциональной и лучевой диагностики, ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Новосибирск.

Работа поступила в редакцию 11.04.2013.