Гетероциклическая система хинолина является основой многих синтетических лекарственных средств. Перспективным направлением является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) в ряду хинолин-4-карбоновой (цинхониновой) кислоты, среди которых выявлены соединения с различной активностью. Малоизученными являются 2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты и их амиды. Среди данного ряда соединений в медицинской практике используется хиноксидин (хинифурил) в качестве антибактериального средства. [5]. Синтезированные 2-(2-R-винил)-4-хинолинкарбоновые кислоты в исследованиях показали слабую противомикробную активность по отношению к микроорганизмам кишечной группы [3]. Структурные аналоги данных соединений 2-ариламиноцинхониновые кислоты при биологических испытаниях на животных показали противовоспалительную активность [7]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что среди производных хинолин-4-карбоновой кислоты имеются биологически активные вещества.

Целью исследования является разработка методик синтеза новых биологически активных соединений в ряду производных цинхониновой кислоты на основе 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот в реакции с ароматическими альдегидами, изу­чение их физико-химических свойств. С целью поиска новых биологически активных веществ представляло интерес осуществить синтез 6-R-2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот для последующего изучения противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активности.

Материалы и методы исследования

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами анализа. ЯМР 1Н-спектры записаны на спектрометре ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, (300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. Ход реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 в системе «углерод четыреххлористый /ацетон» (3:1), пятна детектировали парами йода. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным литературы, 2-стирилхинолины могут быть получены конденсацией метильных производных хинолина с ароматическим альдегидами в присутствии основных или кислотных катализаторов. Наиболее часто в реакции в качестве катализаторов используются: пиперидин, уксусная кислота–толуол, уксусный ангидрид. В работе [6] нами показано, что конденсация замещенных амидов 2-метилхинолин-3-карбоновых кислот с ароматическими альдегидами успешно протекает при нагревании исходных веществ при температуре 170–175 °С в п-ксилоле в течение 5 часов с образованием замещенных амидов 2-стирилхинолин-3-карбоновой кислоты. В настоящей работе с целью изучения вероятного механизма, выбора оптимальных условий протекания реакции нами были получены 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты (1–3). 6-H-2-метил- и 6-бром-2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты соединения (1,3) получены по методу [2], их константы соответствуют литературным данным.

Методика получения 6-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты (2)

К 10,0 г (0,07 моль) 5-хлоризатина прибавляют 61,0 г (1,05 моль) ацетона и 60 г 33 % водного раствора KOH, нагревают на водяной бане с обратным холодильником 8 часов. Остаток обрабатывают 10 % раствором НСI, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают 5-хлор-2-метилхинолин-4-карбоновую кислоту (2). С11H8CINO2. Т пл., 262–263. °С. Выход 11,7 г (78 %).

Структура 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот (соединений 1-3) подтверждена данными ЯМР1Н – спектров (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные характеристики 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновых кислот

Взаимодействие между ароматическими альдегидами и 2-метилазинами протекает по типу альдольно-кротоновой конденсации. В качестве метиленового компонента в реакции можно использовать α- и γ-метилпиридины, α- и γ-метилхинолины, проявляющие С–Н кислотность. Синтез, механизм реакции в условиях кислотного и основного катализа, структура 2-стирилзамещенных азинов приведены в работах [1, 9].

Полученные 2-метилхинолин-4-карбоновые кислоты нами были использованы в дальнейших исследованиях. Для изучения реакционной способности 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты проведены квантово-химические расчеты с использованием пакета программ

GAUSSIAN 03W [8] неэмпирическим методом Хартри–Фока RHF/6-31 G (d) с полной оптимизацией геометрических параметров молекулы. Установлено (рисунок), что на гетероатоме азота, углероде метильной группы, на кислороде карбонильной группы имеются отрицательные заряды соответственно: 0,035; 0,073; 0,330, а на углероде карбонильной группы положительный заряд 0,406 в единицах заряда электрона. Эти данные свидетельствуют о реакционной способности метильной группы в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте.

Заряды на атомах в 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоте

В структуре 2-метилхинолин-4-карбоновых кислот важное значение имеет наличие гетероатома азота и карбоксильной группы в положении С4 хинолинового кольца, которые обладают электроноакцепторными свойствами. Предполагаемый механизм реакции ароматического альдегида с 2-метилцинхониновой кислотой, вероятно, протекает через стадию образования 2-β-оксиэтильного производного, которое при отщеплении воды преобразуется в соответствующее стирильное производное. Роль основных и кислотных катализаторов, по-видимому, заключается в образовании промежуточного карбаниона, который атакует атом углерода карбонильной группы соответствующего ароматического альдегида. Проведенные расчеты зарядов на атомах 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты подтверждают предполагаемый механизм реакции с ароматическими альдегидами в условиях кислотного или основного катализа.

В настоящей работе с целью выбора оптимальных условий протекания реакции с участием исходных веществ нами были получены 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты в условиях кислотного и основного катализа по следующей схеме.

R1 = H; (1)

R1 = CI; (2)

R1 = Br; (3)

R1 = Br; R2 = C6H4NO2-4; (4)

R1 = Br;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (5)

R1 = Br; R2 = С6Н4Br-3; (6)

R1 = Br; R2 = C6H4Br-4; (7)

R1 = H;

R2 = C6H3OH-2-NO2-4; (8)

R1 = H; R2 = C6H4Br-3; (9)

R1 = Br; R2 = C6H3(OH)2-2,4; (10)

R1 = Н; R2 = С6Н3(ОН)2-3,4; (11)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-2-Br-5; (12)

R1 = Br; R2 = C6H3OH-4-OCH3-3. (13)

Полученные соединения (4)–(13) – это бесцветные кристаллические вещества светло-желтого цвета, нерастворимые в воде и растворимые при нагревании в диоксане и ДМФА, их характеристики приведены в табл. 2.

Таблица 2

Характеристики 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот(4-13)

Примечание. *в системе «углерод четыреххлористый – ацетон» (3:1).

Структура полученных соединений (1–13) подтверждена данными ЯМР Н1-спектров. В спектрах ЯМР соединений (1–3, табл. 1) характерным является наличие сигнала протона при С3 атоме хинолинового цикла при 7,83–7,92 и аналогично для (4–13) в области 8,19–8,32 м.д. виде синглета.

Общая методика получения производных 6-R1-2-R2-стирилхинолин-4-карбоновых кислот (4–13)

(Метод А). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты, 0,01 моль ароматического альдегида и 5 мл уксусного ангидрида кипятят в течение 4 часов, охлаждают, выливают в холодную воду. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4, 6–9, 11.

(Метод Б). Смесь 1,87 г (0,01 моль) 2-метилцинхоновой кислоты, 0,01 моль соответствующего альдегида, 3–5 кап пиперидина, 3 мл п-ксилола нагревают 5 часов при 140–150 °С. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают соединения 4–13.

В результате проведенных опытов было установлено, что 2-стирилзамещенные хинолин-4-карбоновых кислот образуются с более высокими выходами по методу Б, чем по методу А.

По данным литературы, стирилзамещенные азинов в различных растворителях могут существовать в форме цис- или трансизомеров. Определение формы изомеров можно установить на основании данных ЯМР-спектров [4], где константы спин-спинового взаимодействия колеблются для цис-изомеров в пределах 6–12, а транс-изомеров 10–19 Гц.

В работах [1] на основании данных спектроскопии ЯМР показано, что производные 2-стирилхинолина и 2-стирилхиноксалина существуют виде транс-изомеров, а их константы спин-спинового взаимодействия составляют около 16 Гц.

В спектрах ЯМР-соединений (4–13) имеются сигналы протонов δ, м.д.: связи Het–СН = СН–Ar при 7,35–8,09 д; группа линий ароматических и гетероциклических протонов в области 6,96-8,76; карбоксильной группы при 12,10–13,87 уш. с. На основании данных ЯМР-Н1-спектров соединений и найденных значений J = 16,0–16,5 Гц можно предположить, что данные соединения существуют в виде транс-изомеров в данном растворителе.

Выводы

1. В ходе проведенного исследования установлено, что при взаимодействии 6-R-2-метилхинолин-4-карбоновой кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии катализаторовт – уксусного ангидрида (метод А) или пиперидина (метод Б) – образуются соответствующие 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты.

2. На основании данных ЯМР Н1-спектров установлено, что полученные 6-R-2-стирилхино-лин-4-карбоновые кислоты существует в виде транс-изомеров по отношению к двойной связи Het–СН = СН–Ar.

3. Полученные 6-R1-2-стирилхинолин-4-карбоновые кислоты представляют интерес как потенциально биологически активные вещества для их изучения на наличие противовоспалительной и анальгетической активности.

Рецензенты:

Хомов Ю.А., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь;

Игидов Н.М., д.фарм.н. доцент, профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения России, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 16.04.2013.