Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОСТРОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ ГЕПАТОПАТИИ И ДЕСТРУКТИВНОМ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Рагулина В.А. 1 Конопля А.И. 1 Гаврилюк В.П. 1
1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»
В настоящее время сердечно-сосудистые патологии в большей или меньшей степени сопряжены с нарушениями иммунного гомеостаза и эндотелиальной дисфункцией. Именно поэтому эндотелий и иммунные клетки стали рассматриваться как самостоятельная мишень терапевтического воздействия с целью профилактики, лечения и снижения риска осложнения данных заболеваний. В последние годы пристальное внимание фармакологов в качестве перспективных лекарственных средств, эффективно регулирующих иммунный статус и процессы окисления, привлекли производные 3-гидроксипиридина. Цель исследования – установление фармакологической эффективности производных 3-гидроксипиридина в коррекции эндотелиальной дисфункции и нарушений иммунитета при острой экспериментальной патологии панкреатобилиарной области. У экспериментальных животных в условиях острого токсического поражения печени и деструктивного острого панкреатита установлены выраженные изменения показателей эндотелиальной дисфункции, адаптивного и врожденного иммунитета. Определена эффективность использования производных 3-гидроксипиридина в коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции при острой экспериментальной патологии панкреатобилиарной области.
эндотелиальная дисфункция
иммунитет
острый панкреатит
токсическое поражение печени
производные 3-гидроксипиридина
1. Авдеева Е.В., Конопля А.И., Сернов Л.Н. Влияние производных оксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина на функциональную активность полинуклеаров крыс // Вестн. Уральской мед. академ. науки. – 2006. – № 3–1 (14). – С. 102–104.
2. Алехин С.А., Назаренко Д.П., Емельянов Р.А. Моделирование острого панкреатита. – Курск: Изд-во КГМУ, 2006. – 78 с.
3. Воробьева Е.Н., Шумахер Г.И., Хорева М.А., Осипова И.В. Дисфункция эндотелия – ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Российский кардиологический журнал. – 2010. – № 2. – С. 84–91.
4. Власов А.П., Бунятян Н.Д., Быханова О.Н. и др. Восстановление детоксикационной способности организма при эндотоксикозе под действием антиоксидантной терапии // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – Т. 22, № 1. – С. 51–54.
5. Гаврилюк В.П., Назаренко П.М., Конопля А.И. Структурно-функциональные нарушения эритроцитов эритроцитов и их коррекция у больных с легким и тяжелым течением острого панкреатита // Человек и его здоровье. – Курск, 2007. – № 3. – С. 29–36.
6. Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Михин В. П. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция мексикором // Человек и его здоровье. – Курск, 2008. – № 4. – С. 54–60.
7. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. – Л.: Медицина, 1973. – 141 с.
8. Загидуллин Н.Ш., Валеева К.Ф., Гассанов Н.Г., Загидуллин Ш.З. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции // Кадиология. – 2010. – № 5. – С. 54–60.
9. Карпов Ю.А. Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. – № 2. – С. 69–73.
10. Конопля А.И., Лазаренко В.А., Локтионов А.Л. Взаимосвязь иммунометаболических и эритроцитарных нарушений с этиологией острого панкреатита. – Курск: Изд-во КГМУ, 2013. – 162 с.
11. Конопля А.И., Гаврилюк В.П., Костин С.В. Нарушения иммунного статуса и перекисного окисления липидов при разлитом аппендикулярном перитоните у детей // Человек и его здоровье. – 2010. – № 1. – С. 34–39.
12. Конопля А.И., Прокопенко Л.Г., Гаврилюк В.П. и др. Структурно-функциональные свойства эритроцитов в норме и при патологии. – Курск: Изд-во КГМУ, 2011. – 190 с.
13. Лазарев А.И., Гаврилюк В.П., Конопля А.И. и др. Эритроцитзависимые эффекты лекарственных и физиотерапевтических средств. – Курск: КГМУ, 2008. – 327 с.
14. Лазарева Г.А., Бровкина И.Л., Конопля А.И. и др. Иммунометаболические эффекты регуляторов энергетического обмена при нарушении гомеостаза – Курск: КГМУ, 2006. – 329 с.
15. Лазаренко В.А., Николаев С.Б., Быстрова Н.А., Конопля А.И. Коррекция иммунометаболических нарушений у больных с критической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза // Человек и его здоровье. – Курск, 2010. – № 2. – С. 77–83.
16. Пехова К.А., Михин В.П., Гаврилюк Е.В., Конопля А.И. Иммунометаболические нарушения при гипертонической болезни различной степени тяжести // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т. ХIХ, № 1. – С. 172–173.

В настоящее время не вызывает сомнений, что сердечно-сосудистая патология, заболевания желудочно-кишечного тракта, легких, выделительной и половой системы, печени и поджелудочной железы в большей или меньшей степени сопряжены с нарушениями иммунного гомеостаза и эндотелиальной дисфункцией [3, 9, 12, 16]. Именно поэтому эндотелий и иммунокомпетентные клетки стали рассматриваться как самостоятельная мишень терапевтического воздействия с целью профилактики, лечения и снижения риска осложнения данных заболеваний [4, 8]. В связи с тем, что мало работ, рассматривающих взаимосвязь возникновения и развития эндотелиальной дисфункции и иммунных нарушений, особого внимания заслуживают исследования, в которых изучаются механизмы регулирования иммунного гомеостаза, играющего немаловажную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции [5, 6, 11].

В последние годы пристальное внимание фармакологов и клиницистов в качестве перспективных лекарственных средств, эффективно регулирующих иммунный гомеостаз, процессы окисления и пероксидации, привлекли соединения гетероароматических фенолов, в частности производные 3-гидроксипиридина (3-ГП) [1, 15]. Вместе с тем в условиях токсического поражения печени и острого панкреатита иммунометаболические и эндотелиопротективные эффекты производных 3-ГП изучены недостаточно.

Цель исследования – установление фармакологической эффективности производных 3-гидроксипиридина в коррекции эндотелиальной дисфункции и нарушений иммунитета при острой экспериментальной патологии панкреатобилиарной области.

Материалы и методы исследования

Эксперименты проводили на 84 здоровых половозрелых крысах Вистар, массой 180–200 г. В опытах использовали животных, прошедших карантинный режим вивария Курского государственного медицинского университета и не имевших внешних признаков каких-либо заболеваний. Все исследования проводили в одно и то же время суток, с 8 до 12 ч, с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986), и согласно правилам лабораторной практики РФ (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

Острое токсическое поражение печени моделировали внутрибрюшинным введением 3 мл/кг четыреххлористого углерода в виде 50 % раствора в оливковом масле, трехкратно, через 24 часа и внутрижелудочным введением индометацина (трехкратно, с интервалом 24 ч, по 5 мг/кг). Острый панкреатит моделировали по R.N. Wang (1995) в модификации С.А. Алехина (2006) путем перевязки протока левой и правой доли поджелудочной железы и стимуляцией прозерином троекратно через каждый час [2].

Производные 3-ГП вводили пятикратно, через 24 часа, внутрибрюшинно в экспериментально подобранных дозах: соединение ХС-9 – 35 мг/кг, этоксидол и мексидол по 50 мг/кг. Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение нитропруссида натрия к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина [20].

Для развития гуморального иммунного ответа (ГИО) антиген эритроциты барана вводили внутрибрюшинно однократно из расчета 2×109 клеток на 1 кг массы тела. Выраженность ГИО оценивали на пятые сутки после иммунизации путем определения в селезенке числа антителообразующих клеток. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) оценивали по разнице масс регионарного и контрлатерального лимфатических узлов и по разнице количества в них кариоцитов.

Забор крови у экспериментальных животных осуществлялся под наркозом, путем внутрисердечной инъекции. Выделение нейтрофилов проводили на градиенте плотности фиколл-урографина (ρ = 1,078). Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась по фагоцитарному показателю, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза. Кислородзависимую активность оценивали по НСТ-тестам спонтанному и стимулированному опсонизированным и неопсонизированным зимозаном, коэффициентам активации на опсонизированный и неопсонизированный зимозан, коэффициенту опсонизации. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя параметрические и непараметрические методы [7].

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении формирования адаптивного иммунитета (гуморальная и клеточная формы) на ЭБ было установлено, что у животных с ОТПП, вызванным введением ЧХУ, наблюдалась стимуляция развития как ГИО, так и ГЗТ (табл. 1). При ОТПП, вызванном введением ЧХУ, применение мексидола корригировало, но не до контрольных значений, а этоксидола и соединения ХС-9 – нормализовало количество иммунных АОК на ЭБ в селезенке отравленных животных и показатели, характеризующие ГЗТ (табл. 1).

У крыс с токсическим поражением печени, вызванным введением индометацина, в большей степени у животных с ЭОП, наблюдалось угнетение ГИО и ГЗТ на ЭБ (табл. 1). При острой токсической гепатопатии, вызванной поступлением в организм индометацина применение мексидола не влияло, соединения ХС-9 корригировало, а этоксидола – нормализовало показатели иммунной реактивности (табл. 1). В условиях ЭОП мексидол корригировал, но не до показателей здоровых животных, а этоксидол и соединение ХС-9 – нормализовали количество иммунных АОК на ЭБ в селезенке экспериментальных животных (табл. 1). При этом все производные 3-ГП нормализовали развитие ГЗТ на ЭБ (табл. 1).

Таким образом, производные 3-ГП (мексидол, в большей степени этоксидол и соединение с лабораторным шифром ХС-9) оказывают выраженные иммуномодулирующие эффекты у животных как с повышенной, так и со сниженной иммунной реактивностью, обусловленной развитием патологии панкреатобилиарной области.

У крыс с токсическим поражением печени, вызванным введением токсиканта (ЧХУ или индометацина) или с ЭОП, установлено снижение фагоцитарной и повышение кислородзависимой активности гранулоцитов периферической крови (табл. 2).

Введение производных 3-ГП крысам с токсическим поражением печени, вызванным ЧХУ, корригировало, но не до уровня контрольной группы, показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови (табл. 2). У животных с острой индометациновой гепатопатией мексидол корригировал, а этоксидол и соединение с шифром ХС-9 – нормализовали фагоцитарную и кислородзависимую активность гранулоцитов периферической крови (табл. 2). При ЭОП наиболее эффективным оказалось соединение ХС-9, так как нормализовало большинство параметров функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов, в то время как мексидол и этоксидол оказывали корригирующие эффекты (табл. 2).

Таблица 1

Влияние производных 3-ГП на ГИО и ГЗТ животных с экспериментальными моделями патологии органов панкреатобилиарной области (M ± m)

Показатель

Единицы измерения

1

2

3

4

5

Контрольная группа

Моделирование нарушения иммунного гомеостаза

Без препаратов

Введение мексидола

Введение ХС-9

Введение этоксидола

Токсическое поражение печени, вызванное введением тетрахлорметана

АОК

тыс./орг.

26,4 ± 2,1

52,4 ± 4,2*1

40,3 ± 3,9*1,2

33,7 ± 4,8*2

31,1 ± 3,7*2,3

РМ

мг

2,43 ± 0,02

4,81 ± 0,03*1

3,72 ± 0,02*1,2

2,51 ± 0,03*2,3

2,63 ± 0,21*2,3

РК

106

1,81 ± 0,03

3,07 ± 0,04*1

2,84 ± 0,02*1,2

1,91 ± 0,07*2,3

1,84 ± 0,05*2,3

Токсическое поражение печени, вызванное введением индометацина

АОК

тыс./орг.

26,4 ± 2,1

13,7 ± 1,8*1

14,2 ± 2,0*1

19,2 ± 1,3*1-3

24,2 ± 2,1*2-4

РМ

мг

2,43 ± 0,02

1,24 ± 0,02*1

1,3 ± 0,04*1

2,01 ± 0,03*1-3

2,5 ± 0,05*2-4

РК

106

1,81 ± 0,03

0,31 ± 0,02*1

1,02 ± 0,04*1

1,71 ± 0,2*2,3

1,42 ± 0,23*1,3,4

Экспериментальный острый панкреатит

АОК

тыс./орг.

26,4 ± 2,1

7,7 ± 1,8*1

14,2 ± 2,0*1,2

26,2 ± 1,3*2,3

25,2 ± 1,1*2,3

РМ

мг

2,43 ± 0,02

0,24 ± 0,01*1

2,3 ± 0,02*2

2,51 ± 0,02*2

2,5 ± 0,05*2

РК

106

1,81 ± 0,03

0,11 ± 0,03*1

1,72 ± 0,05*2

1,71 ± 0,06*2

1,82 ± 0,03*2

Примечание (здесь и далее). Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (p < 0,05); цифры рядом со звездочкой – по отношению к показателям какой группы даны эти различия.

Результаты функциональных проб на эндотелийзависимое и эндотелийнезависимое расслабление сосудов у животных с гепатобилиарной патологией на фоне лечения мексидолом, этоксидолом и ХС-9 позволили установить, что исследуемые препараты снижали КЭД, при этом максимальной эффективностью при всех изученных видов патологии обладало соединение с шифром ХС-9, использование которого позволило снизить КЭД до контрольных значений.

Таблица 2

Коррекция изменений функциональной активности нейтрофилов периферической крови у животных ОТПП и ЭОП производными 3-ГП (M ± m)

Показатель

Единицы измерения

1

2

3

4

5

Контроль

Без препаратов

Введение мексидола

Введение ХС-9

Введение этоксидола

Токсическое поражение печени, вызванное введением тетрахлорметана

ФИ

%

77,5 ± 2,6

55,6 ± 3,5*1

63,7 ± 3,6*1,2

63,7 ± 3,9*1,2

72,2 ± 2,3*2-4

ФЧ

абс.

2,18 ± 0,03

1,48 ± 0,11*1

1,77 ± 0,12*1,2

1,71 ± 0,11*1,2

1,8 ± 0,12*1,2

НСТ-сп.

mOD

0,85 ± 0,04

1,54 ± 0,12*1

0,96 ± 0,04*1,2

0,84 ± 0,03*2,3

0,45 ± 0,08*1-4

НСТ-ст. н/з

mOD

1,31 ± 0,03

2,03 ± 0,1*1

1,61 ± 0,08*1,2

1,27 ± 0,19*2,3

0,86 ± 0,14*1-4

НСТ-ст. о/з

mOD

1,6 ± 0,07

2,23 ± 0,11*1

1,97 ± 0,12*1,2

1,98 ± 0,11*1,2

0,92 ± 0,13*1-4

Токсическое поражение печени, вызванное введением индометацина

ФИ

%

77,5 ± 2,6

69,1 ± 2,1*1

70,8 ± 2,4*1

75,3 ± 3,3*2,3

76,6 ± 1,6*2,3

ФЧ

абс.

2,18 ± 0,03

0,6 ± 0,06*1

1,5 ± 0,08*1,2

1,98 ± 0,17*2,3

2,0 ± 0,12*2,3

НСТ-сп.

mOD

0,85 ± 0,04

1,10 ± 0,05*1

1,01 ± 0,09*1

0,79 ± 0,06*2,3

0,81 ± 0,05*2,3

НСТ-ст. н/з

mOD

1,31 ± 0,03

1,90 ± 0,07*1

1,60 ± 0,09*1,2

1,28 ± 0,08*2,3

1,30 ± 0,09*2,3

НСТ-ст. о/з

mOD

1,6 ± 0,07

2,3 ± 0,12*1

2,01 ± 0,09*1,2

1,57 ± 0,08*2,3

1,50 ± 0,07*2,3

Моделирование экспериментального острого панкреатита

ФИ

%

77,5 ± 2,6

50,3 ± 2,8*1

65,1 ± 2,9*1,2

75,3 ± 4,1*2,3

63,4 ± 3,1*1,2,4

ФЧ

абс.

2,18 ± 0,03

1,2 ± 0,08*1

1,9 ± 0,07*1,2

2,3 ± 0,11*2,3

1,8 ± 0,06*1,2,4

НСТ-сп.

mOD

0,85 ± 0,04

2,55 ± 0,08*1

1,70 ± 0,03*1,2

1,13 ± 0,15*2,3

1,76 ± 0,02*1,2,4

НСТ-ст. н/з

mOD

1,31 ± 0,03

3,74 ± 0,06*1

1,92 ± 0,04*1,2

1,18 ± 0,13*2,3

1,91 ± 0,04*1,2,4

НСТ-ст. о/з

mOD

1,6 ± 0,07

3,85 ± 0,07*1

1,99 ± 0,03*1,2

1,43 ± 0,18*2,3

1,98 ± 0,03*1,2,4

Заключение

Таким образом, проведенные исследования указывают на выраженные иммуномодулирующие и эндотелиопретективные свойства производных 3-ГП (в большей степени этоксидола и соединения ХС-9) в условиях токсического поражения печени, вызванного различными по природе и механизму действия гепатотропными токсикантами и экспериментального острого панкреатита. Исследованные производные 3-ГП обладают выраженными, по всей видимости, опосредованными иммуномодулирующими эффектами, корригируя показатели иммунного гомеостаза как в условиях повышенной, так и в условиях сниженной иммунной реактивности. Учитывая, что формирование иммунного ответа в норме и при патологии зависит от наличия и активности гуморальных факторов, выделяемых клетками селезенки в ответ на антигенный стимул [12, 13, 21], можно допустить, что иммуномодулирующий эффект этих соединений связан с влиянием на выработку гуморальных факторов как иммуноцитами, так и клетками различных органов и тканей (в первую очередь гепатоцитами) при измененной иммунной реактивности в условиях патологии, характеризующейся нарушением процессов перекисного окисления липидов и, как следствие, нарушением целостности клеточных мембран, развитие эндотелиальной дисфункции [10, 12, 14].

Рецензенты:

Снимщикова И.А., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии и специализированных клинических дисциплин, ФГБОУ ВПО «Орловский государственный университет», г. Орел;

Афанасьев Ю.И., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород.


Библиографическая ссылка

Рагулина В.А., Конопля А.И., Гаврилюк В.П. ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОСТРОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ ГЕПАТОПАТИИ И ДЕСТРУКТИВНОМ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-9. – С. 1911-1915;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=38452 (дата обращения: 17.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074