Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Неймарк А.И. 1 Бакарев М.А. 1 Лушникова Е.Л. 1 Пичигина А.К. 1 Яковлев А.В. 1

---

1 ФГБНУ «Институт молекулярной патологии и патоморфологии»

Структурный фенотип полипов уретры во всех случаях имеет смешанный характер; его основу составляют гетерогенные изменения эпителия (гиперплазия, метаплазия, дистрофия, эрозии), воспалительноклеточная инфильтрация стромы с образованием лимфоидных фолликулов, расширение сосудов венозного сплетения. Сочетание выраженных гиперпластических реакций эпителиальных структур с явлениями неоангиогенеза и пролиферацией миофибробластов свидетельствует о ключевом значении процессов дисрегенераторной гиперплазии в механизмах полипоидного роста. Существенную роль в патоморфогенезе полипов наружного отверстия уретры играет урогенитальная инфекция – ее наличие сопровождается повышением уровня ИЛ-1ß и ФНО-α в сыворотке крови, усилением выраженности воспалительной и микрососудистой реакции, относительным преобладанием гиперемической формы расстройств микроциркуляции, повышением частоты рецидивов после хирургической резекции, что указывает на целесообразность предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

Статья в формате PDF

2127 KB

полип уретры

урогенитальные инфекции

патоморфология

лазерная доп­плеровская флоуметрия

1. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. – М.: Медицина, 1986. – 487 с.

2. Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова О.А., Литвин Ф.Б. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови. – М., 2012. – 32 с.

3. Неймарк А.И., Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л. и др. Особенности микроциркуляции и структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом цистите в условиях озонотерапии // Бюл. экспер. биол. – 2013. – № 9. – С. 377–384.

4. Allam A.B., Alvarez S., Brown M.B., Reyes L. Ureaplasma parvum infection alters filamin A dynamics in host cells // BMC Infect. Dis. – 2011. – Vol. 20. – P. 101. doi: 10.1186/1471-2334-11-101.

5. Ben-Meir D., Yin M., Chow C.W., Hutson J.M. Urethral polyps in prepubertal girls // J. Urol. – 2005. – Vol. 174. – P. 1443–1444.

6. Bostwick D.G., Cheng L. Urologic Surgical Pathology, 2nd Ed. – Mosby Elsevier, 2008. – 1024 p.

7. Conces M.R, Williamson S.R., Montironi R. et al. Urethral caruncle: clinicopathologic features of 41 cases // Hum. Pathol. – 2012. – Vol. 43. – P. 1400–1444.

8. Demircan M., Ceran C., Karaman A. et al. Urethral polyps in children: a review of the literature and report of two cases // Int. J. Urol. – 2006. – Vol. 13. – P. 841–843.

9. Eyden B. The myofibroblast: phenotypic characterization as a prerequisite to understanding its functions in translational medicine // J. Cell. Mol. Med. – 2008. – Vol. 12, № 1. – P. 22–37.

10. Kumar P., Mehrotra N. (eds) Jeffcoate’s Principles of Gynaecology. 7th ed. – New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers, 2008. – 976 p.

11. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J. Urologic Pathology, 3rd Ed. – Lippincott Williams & Wilkins, 2009. – 636 p.

12. Rinia A.B., Kostamo K., Ebbens F.A. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions // Allergy. – 2007. – Vol. 62. – P. 348–358.

13. Venyo A. Urethral Caruncles: A Review of the Literature // WebmedCentral UROLOGY. – 2012. – Vol. 3. – P. WMC003454.

Полипы уретры – наиболее распространенные доброкачественные новообразования мочеиспускательного канала у женщин (Кан Д.В., 1986), способные значительно влиять на психический статус пациенток, снижать качество их жизни. Локализация полипов преимущественно в области наружного отверстия уретры определяет клиническую картину – рези и жжение во время мочеиспускания, поллакиурия, странгурия, посткоитальная уретроррагия, эпизоды острой задержки мочи (Conces M.R. et al., 2012). Несмотря на то что полипы уретры довольно легко поддаются лечению хирургическими методами, в некоторых случаях они проявляют склонность к рецидивированию. Причины этого, как и сама природа этих образований, недостаточно изучены.

В целом, необходимо отметить, что до настоящего времени не сложилось единого мнения о причинах и условиях полипообразовательных процессов слизистых оболочек различных локализаций. Во многих работах показано, что большинство полипов является не доброкачественной опухолью, а результатом очаговых нарушений пролиферации эпителия (Adegboyega P.A. et al., 2002; Kumar P., Mehrotra N., 2008), обусловленных неясными пока нарушениями гомеостатических мезенхимально-эпителиальных взаимодействий (Rinia A.B. et al., 2007). В этом аспекте к возможным предпосылкам возникновения полипов уретры относят дисгормональные изменения урогенитальной зоны, хронические инфекционно-воспалительные процессы (Kumar P., Mehrotra N., 2008). Однако серьезных исследований в этом направлении не проводилось – практически вся информация, имеющаяся в литературе, представляет собой описания случаев и групп случаев (Venyo A., 2012).

Для выяснения роли различных факторов в полипогенезе большое значение имеет комплексный подход с параллельным анализом широкого спектра параметров. Это может способствовать не только пониманию природы полипоидного образования, но и выбору оптимальной тактики терапии.

Цель исследования – изучить клинико-иммунологические, микроциркуляторные и патоморфологические особенности полипов наружного отверстия уретры у женщин на фоне урогенитальной инфекции.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 150 пациенток с полипами наружного отверстия уретры в возрасте от 45 до 60 лет (средний возраст – 52,5 ± 4,9 года), которые были разделены на 2 группы: 1-я группа (90 человек) – с лабораторно подтвержденной урогенитальной инфекцией (УГИ); 2-я группа (60 человек) – с отрицательными показателями ПЦР и культурального исследования.

Пациентки 1-й группы по тактике лечения были разделены на 2 подгруппы: в 1а подгруппу вошли 15 женщин, у которых выявлено бактерионосительство уреаплазмы в концентрации 104 КОЕ/мл и ниже. Им проводили только хирургическое лечение – радиоволновое иссечение полипов наружного отверстия уретры после предварительной местной анестезии. В 1б подгруппу вошли 75 больных, у которых уреаплазма в виде моно- или микст-инфекции наблюдалась в клинически значимой концентрации (более 106 КОЕ/мл). В этой подгруппе первым этапом назначали этиотропную антибактериальную терапию, а лишь затем проводили хирургическое лечение.

Контрольная группа – 15 женщин в возрасте от 39 до 57 лет (средний возраст 50,2±3,8 лет) с отрицательными результатами ПЦР, без признаков заболеваний мочеполовой системы – была сформирована с целью определения нормальных показателей иммунологического статуса и микроциркуляции.

Схема обследования включала исследование соскобов из уретры и цервикального канала на УГИ при помощи культурального метода и ПЦР. Содержание ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-4 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов ProCon («Протеиновый контур», Россия).

Для исследования системы микроциркуляции слизистой оболочки уретры с полипом использован лазерный анализатор микроциркуляции крови ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗМА» Россия). Определяли средний поток крови, или показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (СКО), а также амплитудно-частотные характеристики в различных диапазонах колебаний кровотока, на основании которых рассчитывали индекс флаксмоций (ИФМ), отражающий эффективность регуляции микроциркуляции [2, 3].

Для световой микроскопии образцы ткани полипа фиксировали в 10 %-ом растворе нейтрального формалина. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили PAS-реакцию. Для электронно-микроскопического исследования использовали фиксацию в 4 %-ом растворе параформальдегида, после стандартной обработки ткань заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и азуром II. Ультратонкие срезы, контрастированные уранилацетатом и цитратом свинца, изучали в электронном микроскопе JEM 1400 («Jeol», Япония).

Светооптическое исследование и морфометрический анализ проводили с использованием универсального микроскопа «Leica DM 4000B», цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» и компьютерной программы «Leica QWin V3» (Германия). Оценивали относительную площадь сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (в процентах к площади субэпителиальной зоны собственной пластинки), сосудов венозного сплетения уретры, а также базофильно окрашенных структур собственной пластинки слизистой оболочки, основную часть которых составляли элементы клеточного инфильтрата (в процентах к общей площади собственной пластинки слизистой оболочки в поле зрения).

Статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) и Microsoft Excel 2010. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку с учетом характера распределения полученных данных использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для анализа таблиц сопряженности применяли критерий χ 2 Пирсона. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Основные жалобы у пациенток с выявленной УГИ носили воспалительный характер и проявлялись жжением и зудом в уретре (64 % случаев), учащенным мочеиспусканием (58 %), посткоитальной уретроррагией и инициальной гематурией (40 %). Во 2-й группе ведущими являлись симптомы инфравезикальной обструкции.

Для пациенток с УГИ было характерно развитие полипов уретры в более молодом возрасте, при этом заболевание приобретало более длительный характер: в 1-й группе у 63 % женщин длительность заболевания составила от 3,1 до 5 лет, во 2-й группе в абсолютном большинстве случаев (83 %) – от 6 месяцев до 3 лет. После проведенного ранее хирургического лечения регистрировались более частые рецидивы полипов уретры (39 % против 30 % во 2-й группе), которые наблюдались в течение всего периода заболевания (от 1 года до 5 лет). При отсутствии УГИ рецидивы, как правило, наблюдались в более поздние сроки (от 3 до 5 лет).

В анамнезе у пациенток 1-й группы чаще отмечались хронические воспалительные заболевания женской половой сферы и мочевыводящей системы (63 % против 45 % во 2-й группе). При отсутствии УГИ значительно более характерным было развитие полипа уретры после гинекологических операций (35 % против 10 %), а также в предклимактерический период и при менопаузе (65 % против 21 % в 1-й группе).

Наиболее распространенным инфекционным агентом у пациенток с полипами уретры оказалась U.urealyticum – она была выявлена в 100 % наблюдений 1-й группы, в том числе в 70 % – в виде моноинфекции, из них в 53,3 % случаев – в клинически значимых концентрациях (> 106 КОЕ/мл). В 30 % случаев отмечены ассоциации с Ch. trachomatis, T.vaginalis и M.genitalium (в 13,3, 7,8 и 8,9 % наблюдений соответственно).

При исследовании цитокинового статуса у пациенток 1-й группы наблюдался достоверный рост уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1ß и ФНО-α как по отношению к контролю (почти в 3 раза), так и в сравнении с показателями 2-й группы, а также более высокое значение индекса соотношения про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-α/ИЛ-4) (табл. 1), что подтверждает большую выраженность воспалительного процесса в полипе уретры при наличии урогенитальной инфекции.

При оценке общего состояния микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии выявлены два основных типа нарушений: гиперемический (с повышением показателя микроциркуляции) и застойный – с умеренным повышением или нормальными значениями этого показателя, но существенным снижением его временной изменчивости (СКО) и индекса флаксмоций, отражающего эффективность регуляции кровотока. Значительная выраженность воспалительного процесса в полипе на фоне урогенитальной инфекции может объяснять относительно большую долю нарушений гиперемического типа в полипах 1-й группы наблюдений, а также вытекающую отсюда разницу средних показателей (табл. 2).

Макроскопически полипы уретры представляли собой опухолевидные образования в области задней губы наружного отверстия уретры размером от 2 мм до 1–2 см, на ножке или, в большинстве случаев, на широком основании, с гладкой, иногда кровоточащей поверхностью. Патоморфологическая картина определялась стереотипными перестройками входящих в их состав структурных компонентов слизистой оболочки.

Несмотря на расположение полипов в зоне многослойного плоского неороговевающего эпителия, характерного для дистальной части уретры, эпителиальная выстилка образования почти всегда носила смешанный характер, включала значительные участки переходного эпителия и отличалась выраженной тенденцией к гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии. Гиперплазия эпителиальных структур сопровождалась образованием складок, инвагинаций, погружением в строму с формированием гнезд Брунна (54 % случаев), внутри которых нередко формировался центральный просвет, окруженный слоем призматических клеток и различным числом слоев резидуального уротелия – картина, отражающая умеренную железистую метаплазию.

Деструктивные изменения эпителиального пласта были связаны, главным образом, с участками переходного эпителия и заключались в десквамации поверхностных эпителиоцитов, эрозиях, а также более глубоких язвенно-подобных дефектах. В таких участках в подлежащей строме резко возрастало число полнокровных микрососудов с расширенными просветами, выражен периваскулярный отек, иногда сочетающийся с кровоизлияниями. Нарушения микроциркуляции сопровождались формированием массивных воспалительноклеточных инфильтратов, в составе которых преобладали лимфоциты, плазмоциты, в ряде наблюдений большой удельный вес имели нейтрофилы. Почти в половине случаев отмечалось формирование лимфоидных фолликулов; в крупных полипах иногда насчитывалось до 3–4 лимфоидных образований.

В обнаженных фрагментах субэпителиальной стромы на фоне интенсивного воспаления наблюдались признаки формирования грануляционной ткани – густые сплетения новообразованных капилляров и микрососудов, пролиферация миофибробластоподобных клеток. Последняя, однако, не ограничивалась зонами грануляций: при анализе полутонких срезов пролифераты веретеновидных клеток обнаруживались субэпителиально в зонах гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии эпителиального пласта. При электронной микроскопии в таких клетках наряду с активным ядром, развитой гранулярной эндоплазматической сетью и комплексом Гольджи формировались периферические пучки миофиламентов с локальными зонами уплотнений.

В ряде наблюдений (в том числе 2 случаях с отрицательными результатами ПЦР) в плазматических клетках и фибробластах обнаружены одиночные микоплазмоподобные тельца и их колонии. Микроорганизмы имели вид округлой вакуоли с хлопьевидным осмиофильным содержимым варьирующей электронной плотности. В инфицированных плазматических клетках был значительно редуцирован белоксинтезирующий компартмент – плазмоциты утрачивали специфические ультраструктурные особенности, как правило, не подвергаясь цитодеструкции.

В более глубоких слоях собственной пластинки определяющими характеристиками структурной перестройки были в различной степени выраженное расширение тонкостенных профилей венозного сплетения, а также фиброзные изменения, наиболее заметные в области ножки или основания опухоли.

Таблица 1

Содержание ИЛ-1ß, ИЛ-4 и ФНО-α в сыворотке крови пациенток с полипами наружного отверстия уретры (M ± m)

Примечание. * – p < 0,05 по сравнению с контролем; # – p < 0,05 по сравнению c 1-й группой.

Таблица 2

Показатели микроциркуляции полипов наружного отверстия уретры (M ± m)

Примечание. * – p < 0,05 по сравнению с контролем; # – p < 0,05 по сравнению c 1-й группой.

Сравнительный анализ структурных особенностей полипов уретры показал, что основными элементами патоморфологической картины являлись гиперплазия эпителиальных структур, гиперваскуляризация и воспалительно-клеточная инфильтрация стромы. На основании преобладания одного из этих компонентов описаны три гистологических варианта полипа (карункула) уретры – папилломатозный, ангиоматозный и грануломатозный [11].

В нашем исследовании было сложно выделить один ведущий признак в смешанной картине: интенсивное воспаление (69 % случаев), как правило, сочеталось с реактивной гиперплазией и/или деструктивными изменениями эпителия и реакцией субэпителиального микроциркуляторного русла. Лишь в единичных наблюдениях (4 %) образование напоминало типичные фиброэпителиальные полипы с тонкой ножкой и фиброваскулярной стромой. Однако и в этих случаях степень клеточной инфильтрации и реактивных изменений эпителиальных структур была выше, чем в имеющихся описаниях [5, 8].

Результаты морфометрического исследования свидетельствуют о большей выраженности воспалительных и микрососудистых реакций при наличии урогенитальной инфекции. Показатели относительной площади клеточных элементов стромы (22,8 ± 2,8 %) и сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (16,3 ± 3,7 %) у пациенток 1-й группы превышали соответствующие значения 2-й группы (14,4 ± 4,8 % и 11,4 ± 1,5 %), причем в случае показателя клеточной инфильтрации эта разница была достоверной.

В отличие от микрососудов, расширение венозного сплетения уретры не коррелировало прямо со степенью воспалительной реакции. При резко выраженном ангиоматозном компоненте (19 % случаев), почти в 1/3 случаев наблюдалась незначительная или умеренная рассеянная клеточная инфильтрация. Морфометрические данные подтвердили эту тенденцию: для пациенток с отсутствием диагностированной урогенитальной инфекции и меньшей выраженностью воспаления характерны в среднем более высокие показатели относительной площади венозных сосудов.

Таким образом, в зависимости от сочетания определенных факторов полипогенеза формируется смешанный структурный фенотип полипов (карункулов) уретры. Отсутствие инфекционного фактора ассоциировано с меньшей выраженностью воспаления и относительно большей ролью сосудистого компонента, который выражается в расширении сосудов венозного сплетения. Такая картина указывает на нарушение венозного оттока, что подтверждается преобладанием застойного типа микроциркуляции. Для полипов данного вида особенно характерно развитие в пред- и постклимактерическом периоде, что позволяет предположить, по крайней мере на начальном этапе, существенную роль дисгормональной атрофии и фиброзных изменений периуретральных тканей с частичным пролапсом слизистой оболочки и локальным нарушением кровообращения [6].

Присоединение инфекции или развитие полипа на ее фоне приводит к усилению воспалительной реакции c расширением микрососудов, повышением проницаемости сосудистой стенки, активацией неоангиогенеза. Это находит отражение в воспалительном характере симптомов, повышении уровня провоспалительных цитокинов, относительном преобладании гиперемической формы расстройств микроциркуляции.

Большое значение в механизмах полипоидного роста может иметь нарушение взаимодействия между эпителиоцитами и миофибробластами – ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки эпителия, процессов новообразования сосудов и внеклеточного матрикса [9]. Массивная пролиферация миофибробластов в ткани полипа может быть связана не только с длительным существованием повреждающего фактора, но и с патологическим ответом на повреждение, при котором подавляется нормальный апоптоз этих клеток и развивается дисрегенераторная гиперплазия слизистой оболочки [12].

Определенную роль в данных взаимодействиях могут играть инфекционные агенты, способные модулировать значимые функции клеточных популяций, в том числе иммунные и воспалительные реакции, дифференцировку, клеточную гибель [4]. В этом аспекте представляет интерес не только высокая выявляемость уреаплазм при полипах уретры, но и признаки их внутриклеточной персистенции в мононуклеарных клетках соединительной ткани.

Высокая роль инфекционно-воспалительного фактора сопровождается повышением частоты рецидивов. В то время как у пациенток 1а и 2-й группы осложнений не наблюдалось, в 10 наблюдениях 1б группы через 6 месяцев диагностированы рецидивные полипы уретры, при этом у 6 из них вновь выявлена уреаплазма в клинически значимой концентрации (более 106 КОЕ/мл). После проведения лечения по ранее предложенной схеме при повторном обследовании через 6 месяцев рецидивов заболевания не обнаружено. С учетом этих данных оптимальным подходом в лечении полипов наружного отверстия уретры при наличии урогенитальной инфекции является проведение хирургического лечения на фоне предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

Рецензенты:

Селятицкая В.Г., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией эндокринологии и заместитель директора по научной работе, ФГБНУ «НИИ экспериментальной и клинической медицины», г. Новосибирск;

Гуляева Л.Ф., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, ФГБНУ «НИИ молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск.

Библиографическая ссылка