Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

МОДЕЛИРОВАНИЕ РИСКОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДИК АППРОКСИМАЦИИ ПО ШЕПАРДУ

Лелявин К.Б. 1 Аникин А.С. 2 Горнов А.Ю. 2
1 ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет»
2 Институт динамики систем и теории управления СО РАН
Проведено одноцентровое, рандомизированное, открытое, ретроспективное, обсервационное, когортное клиническое исследование, в котором приняли участие 896 больных мышечно-неинвазивным (Та, Т1 и Тis) раком мочевого пузыря. Из них у 256 (28,6 %) пациентов (группа А) применены биполярные технологии эндоуретрального удаления опухолей мочевого пузыря в 0,9 % растворе NaCl (TURis-vap), а 640 (71,4 %) больных (группа Б) были оперированы с помощью эталонного метода – монополярной трансуретральной резекции и вапоризаци (TUR-vap) опухоли мочевого пузыря. Проанализированы возможности и ограничения использования метода Шепарда для моделирования рисков хирургического лечения рака мочевого пузыря. Для ряда показателей (общее число осложнений) модели имеют довольно хорошие характеристики при минимальном объеме «чистки». Для других показателей (срок возникновения рецидивов) модели аппроксимации по Шепарду имеют весьма низкое качество и требуют гораздо более тщательной процедуры обработки исходных данных. Проведение процедуры «чистки» позволяет существенно повысить точность работы созданных моделей аппроксимации по Шепарду. Для достижения приемлемой точности (≥80 %) в среднем потребовалось удаление порядка 40 % данных исходных выборок. Проведение дальнейшей чистки позволяет создавать модели, имеющие точность работы, превосходящую 95 %.
мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря
эндоуретральное хирургическое лечение
метод Шепарда
1. Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Цариченко Д.Г., Калантаров Р.А. Опыт использования биполярной трансуретральной резекции в лечении поверхностных опухолей мочевого пузыря // Онкоурология. – 2009. – № 1. – С. 32–34.
2. Аникин А.С. Решение задачи факторного анализа с использованием аппроксиманта Шепарда // Ляпуновские Чтения. Презентация информационных технологий. Материалы конференции. – Иркутск, 2008. – С. 1–2.
3. Горнов А.Ю., Кузьменко Е.Т., Аникин А.С., Зароднюк Т.С. Применение алгоритмов аппроксимации экспериментальных данных в задаче выявления значимых медико-социальных факторов // Современные технологии. Системный анализ. Моделирование. – Иркутск: ИрГУПС, 2008. – Спец. выпуск. – С. 92–96.
4. Калантаров Р.А. Биполярная трансуретральная резекция при раке мочевого пузыря: автореф. дис …канд. мед. наук: 14.01.23. – М., 2010. – 27 с.
5. Клиническая онкоурология / под ред. проф. Б.П. Матвеева. – М.: Издательский дом «АБВ-пресс», 2011. – 934 с.
6. Кузьменко В.В., Аникин А.С., Горнов А.Ю. Оценка точности математических моделей расчета концентраций фракций холестерина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2010. – № 4. – C. 185–189.
7. Математический энциклопедический словарь. – М.: Большая Российская энциклопедия, 1995.
8. Переверзев А.С. Опухоли мочевого пузыря / А.С. Переверзев, С.Б. Петров. – Xарьков: Изд-во Факт, 2002. – 303 с.
9. Умеров А.Н., Шуршев В.Ф. Методы и программны Вестник Астраханского технического университета. – 2005. – № 1. – С. 97–104.
10. Shepard D. A two-dimensional interpolation function for irregularly-spaced data. Proc. of the 23 ACM National Conference. N.Y.: ACM Press, 1968. pp. 517–524.

Современный уровень развития медицинской науки, в частности, онкологии, требует проведения широкомасштабных междисциплинарных клинических исследований и связан с обработкой большого количества результатов (показателей, факторов) диагностики и лечения заболеваний, которая не представляется возможной без применения современных средств вычислительной техники и соответствующих методов анализа имеющихся данных [2; 3; 6; 9].

Рак мочевого пузыря (РМП), являясь распространенным урологическим заболеванием, по-прежнему привлекает пристальное внимание ученых во всем мире, так как вопросы диагностики и лечения данного заболевания и сегодня далеки от окончательного решения.

Основным и первым этапом в диагностике и лечении мышечно-неинвазивным РМП является монополярная трансуретральная резекция (ТУР) опухоли мочевого пузыря (МП), признанная во всем мире эталонным (стандартным) методом лечения заболевания [5; 8]. Однако, несмотря на все преимущества, монополярная ТУР не может претендовать на исключительную роль в лечении описываемой патологии [5; 8]. В последние годы в эндоуретральной хирургии прочные позиции заняла биполярная трансуретральная резекция (TURis) в 0,9 % растворе NaCl [5; 8]. Количество исследовательских работ, в которых оценивались возможности нового описанного выше метода эндоуретрального лечения мышечно-неинвазивного РМП, в том числе непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов, незначительное [1; 4].

Накапливаемые данные и разрабатываемые методики их обработки открывают перед клиническими исследователями широкие возможности для решения медицинских задач различного уровня сложности. Однако разнородность имеющейся информации и многообразие методов ее обработки заметно усложняют процесс анализа и сопоставления получаемых результатов лечения больных.

На данный момент в хирургии РМП нет методик, позволяющих с высокой степенью достоверности принимать правильное решение в лечебной тактике у конкретного больного на основе моделирования рисков и исходов оперативного лечения. Перспектива использования метода D. Shepard при моделировании и анализе клинических медицинских данных, в частности, у больных РМП для прогнозирования рисков и контроля эффективности эндоуретрального хирургического лечения описываемой патологии является актуальной и перспективной проблемой, требующей изучения.

Цель исследования: проанализировать возможности и ограничения использования методик аппроксимации по D. Shepard для моделирования рисков и исходов различных видов эндоуретрального хирургического лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.

Материалы и методы исследования

Поставленная задача была реализована в рамках одноцентрового, рандомизированного, открытого, ретроспективного, обсервационного, когортного клинического исследования, в котором приняли участие 896 пациентов, страдающих РМП (Та, Т1 и Тis) находившихся на оперативном лечении в урологическом отделении ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутскав период с 2000 по 2011 гг., главный врач – докт. мед. наук, профессор В.В. Дворниченко

Согласно критериям включения и учетом вида использованного эндоуретрального хирургического вмешательства полученная выборка рандомизировалась на 2 клинические группы. В основную группу (далее А) вошли 256 (28,6 %) больных, оперированных с использованием биполярных технологий эндоуретрального удаления опухоли МП – трансуретральной резекции (TURis) и электровапоризации (vap) в 0,9 % растворе NaCl (UES-40 Surg. Master, Olympus). В группу клинического сравнения (далее Б) вошли 640 (71,4 %) пациентов, оперированных с использованием эталонной техники эндоуретрального удаления опухолей МП – монополярной трансуретральной резекции (TUR) и электровапоризации (vap) (Autocon, серии 350, Karl Storz). Для снижения риска рецидивирования и прогрессирования РМП в исследуемых группах после операции (при отсутствии противопоказаний) проводилась адьювантная внутрипузырная лекарственная химио- или иммунотерапия в монорежиме. Адьювантная внутрипузырная лекарственная терапия выполнялась немедленно (доксорубицин – 50 мг, митомицин С – 40 мг) или отсроченно (вакцина БЦЖ «Имурон») после оперативного лечения с обязательным учетом объективных данных о распространённости РМП (данных патологоанатомического исследования), радикальности хирургического вмешательства и анализа прогностических факторов течения заболевания. В зависимости от вида адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии среди больных мышечно-неинвазивным РМП в каждой группе (А и Б) было выделено по 4 подгруппы. Стандартный план обследования и показания к выполнению операции определяли согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов. Распределение по группам и подгруппам изучаемой выборки больных РМП представлено в табл. 1.

Под аппроксимацией понимается замена одних математических объектов другими, в том или ином смысле близких к исходным [7]. В данном случае широкое понятие аппроксимации использовано в узком смысле – как «восстановление функциональной зависимости по клиническим данным, полученным в ходе исследования эффективности эндоуретрального хирургического лечения 896 больных мышечно-неинвазивным РМП».

Таблица 1

Распределение пациентов, включенных в исследование, по группам и подгруппам, абс. / %

Группы и подгруппы

Вид эндоуретрального лечения

Число больных

Основная (А)

Биполярная TURis-vap

256/28,6

подгруппа 1

только TURis-vap

76/29,7

подгруппа 2

TURis-vap + доксорубицин

56/21,9

подгруппа 3

TURis-vap + митомицин С

76/29,7

подгруппа 4

TURis-vap + БЦЖ

48/18,7

Клинического сравнения (Б)

Монополярная TUR-vap

640/71,4

подгруппа 1

Только TUR-vap

214/33,4

подгруппа 2

TUR-vap + доксорубицин

241/37,7

подгруппа 3

TUR-vap + митомицин С

130/20,3

подгруппа 4

TUR-vap + БЦЖ

55/8,6

Всего

896/100

 

Моделирование является частью клинического исследования, ставящей целью использование построенной модели для практического применения (обобщения клинических данных, выявления значимых факторов процессов, построения моделей для дальнейшего прогнозирования и др.) или для дальнейшего развития какой-либо теории медико-биологической науки.

Для решения рассматриваемой задачи был применен метод создания статических моделей с использованием оператора D. Shepard [10], который предполагает построение интерполянта в виде отношения двух дробно-рациональных функций, опирающихся на клинические данные (обучающую выборку), полученных при изучении эффективности эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного РМП.

Eqn1.wmf

где Eqn2.wmf

Метод Шепарда, идеологически близкий к методу обратных расстояний и методу радиально-базисных функций, которые широко применяются в нейромоделировании, достаточно редко используется для задач, связанных с анализом клинических данных. Изначально метод был создан для обработки картографической информации, но его возможности, по нашему мнению, гораздо шире. К достоинствам метода следует отнести невысокую вычислительную сложность, что позволяет с успехом применять его для обработки больших массивов экспериментальных данных, содержащих тысячи и десятки тысяч показателей и прецедентов.

Используя принцип тестирования данных на самих себе («метод комитетов»), из исходных данных, полученных при лечении больных РМП, сформированы две выборки – обучающая и тестирующая. На обучающей части выборки при помощи технологии D. Shepard строилась аппроксимирующая функция, а тестирующая выборка использовалась для оценки качества этой функции.

Тестирование сводилось к процедуре оценки значения функции в каждой точке тестирующей выборки и вычисления среднего и максимального «разброса». Для того, чтобы результаты такого тестирования можно было считать достаточно правдоподобными, исходные данные случайным образом разбиваются в пропорции 80/20, где 80 % попадают в обучающую выборку, а 20 % ‒ в тестирующую, а процедура тестирования повторяется достаточно большое количество раз (например, 1000). Погрешность построенной модели в процентах оценивается по формуле Eqn3.wmf где CЕ – число «число промахов» (неудачных точек аппроксимации), Сτ – число элементов обучающей выборки. Естественно считать, что чем меньше данная величина, тем более точной является построенная аппроксимация.

В ретроспективном массиве описание каждого больного РМП состояло из значений 190 переменных, содержащих ряд ключевых признаков: паспортные данные, пол, возраст, факторы риска, данные анамнеза и результаты проведенных инструментальных методов исследования, наличие сопутствующих заболеваний, клинико-морфологические признаки злокачественного новообразования (размер опухоли, ее локализация и характер роста, степень распространенности заболевания по системе TNM, гистологическая структура опухоли и ее гистопатологическая градация), вид проведенного эндоуретрального лечения и последующей адъювантной внутрипузырной терапии, непосредственные и отдаленные результаты лечения.

На первом этапе предлагаемой методики оказалось целесообразным выявить элементы обучающей выборки (прецеденты), вносящие наибольший «шум» в генерируемые модели, произвести «чистку» исходных данных по горизонтали.

На основе исходных данных больных мышечно-неинвазивным РМП были созданы три обучающие выборки: все больные, включенные в исследование (n = 896); основная группа больных (группа А) и группа клинического сравнения (группа Б).

В дальнейшем для каждой такой выборки были созданы модели из интересующих нас показателей: длительность эндоуретрального вмешательства (мин.); общее число интра- и послеоперационных осложнений; общее количество рецидивов опухоли МП; длительность безрецидивного периода (мес.) и общая пятилетняя выживаемость (да/нет).

Для оценки качества построенных моделей применялся метод комитетов, заключающийся в том, что для каждого элемента выборки проводился расчет значения интересующего нас показателя при помощи многомерной аппроксимирующей функции, построенной методом Шепарда на всех остальных элементах исходной выборки. Поскольку истинные значения показателя для всех таких элементов известны, становится возможным вычислить погрешность проводимого расчета и, соответственно, погрешность всей модели. При оценке погрешности модели учитывается количество элементов выборки, для которых вычисленное значение показателя отличается от истинного не более, чем на заданное отклонение Δmax.

В данной работе производилось удаление до 90 % исходных данных для получения более общей информации о поведении моделей. Одним из разумных критериев может быть удаление минимального количества элементов выборки, которое обеспечивает требуемое качество работы модели. Алгоритмы, реализующие предложенные подходы и методики, реализованы на языке C++ и функционируют под операционными системами семейств Linux, Windows и Mac OS X.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам проведенных вычислительных экспериментов были получены следующие данные.

Из приведенных в табл. 2 данных очевидно, что качество работы моделей является неудовлетворительным, что однозначно сигнализирует о необходимости предварительной обработки исходных данных.

По опыту предыдущих работ было принято решение о проведении так называемой «горизонтальной чистки», заключающейся в постепенном удалении элементов выборки, которые вносят большой шум, т.е. увеличивают погрешность модели. Выполнение данной операции позволяет в большинстве случаев существенно повысить качество модели. Максимальное количество удаляемых при «чистке» элементов может быть различным – это зависит от выбранной стратегии и постановки задачи.

Таблица 2

Обучающие выборки и точность методик аппроксимации по D. Shepard, %

Модель

Точность работы модели, %

Все пациенты

Группа А

Группа Б

Длительность эндоуретральной операции. Δmax = 5 мин

45,062

41,473

38,615

Общее число интра- и послеоперационных осложнений. Δmax = 0,5

91,850

83,241

79,199

Общее количество рецидивов опухоли МП. Δmax = 0,5

69,272

79,283

55,300

Длительность безрецидивного периода. Δmax = 1 мес.

0,888

1,615

8,719

Общая пятилетняя выживаемость Δmax = 0,5

62,837

58,566

52,744

pic_51.tif pic_53.tifpic_52.tif

Рис. 1. Многомерные аппроксимирующие функции по признаку длительность эндоуретрального хирургического вмешательства, Δmax = 5 мин

Выводы

Установлено, что поведение различных моделей аппроксимации по D. Shepard отличается существенным образом. Для ряда показателей (общее число осложнений) модели имеют довольно хорошие характеристики при минимальном объеме «чистки». Для других показателей (срок возникновения рецидивов) модели аппроксимации по D.Shepard имеют весьма низкое качество и требуют гораздо более тщательной процедуры обработки исходных данных.

pic_54.tif pic_57.tifpic_59.tif

Рис. 2. Многомерные аппроксимирующие функции по признаку «общее число интра- и послеоперационных осложнений», Δmax = 0,5

pic_56.tif pic_58.tifpic_55.tif  

Рис. 3. Многомерные аппроксимирующие функции по признаку «общее количество рецидивов», Δmax = 0,5

pic_60.tif pic_62.tifpic_61.tif

Рис. 4. Многомерные аппроксимирующие функции по признаку «длительность безрецидивного периода», Δmax = 1 мес

Таблица 3

Точность моделей аппроксимации по D. Shepard

Модель

Чистка, %

0

10

20

30

40

50

Длительность эндоуретрального хирургического вмешательства

Все пациенты

45,062

50,587

55,104

64,554

80,257

97,787

Группа А

41,473

51,147

59,748

67,749

76,722

85,551

Группа Б

38,615

47,294

61,063

65,634

77,308

97,042

Общее число интра- и послеоперационных осложнений

Все пациенты

91,850

97,676

100,000

100,000

100,000

100,000

Группа А

83,241

100,000

100,000

100,000

100,000

100,000

Группа Б

79,199

94,008

100,000

100,000

100,000

100,000

Общее количество рецидивов

Все пациенты

69,272

73,329

78,932

82,949

93,910

100,000

Группа А

79,283

89,998

92,791

100,000

100,000

100,000

Группа Б

55,300

57,925

60,309

66,981

68,960

86,851

Длительность безрецидивного периода

Все пациенты

0,888

2,791

29,223

87,760

98,389

100,000

Группа А

1,615

14,502

74,359

100,000

100,000

100,000

Группа Б

8,719

6,370

13,775

46,532

80,065

100,000

Общая пятилетняя выживаемость

Все пациенты

62,837

65,312

71,046

82,726

100,000

100,000

Группа А

58,566

63,355

73,029

94,199

100,000

100,000

Группа Б

52,744

58,443

64,108

75,769

100,000

100,000

Проведение процедуры «чистки» позволяет существенно повысить точность работы созданных моделей аппроксимации по D. Shepard. Для достижения приемлемой точности (≥ 80 %) в среднем потребовалось удаление порядка 40 % данных исходных выборок. Проведение дальнейшей чистки позволяет создавать модели, имеющие точность работы, превосходящую 95 %.

Оценка в 40 % «чистки» выборок свидетельствует как о сложности постановки задачи, так и необходимости более тщательного анализа исходных данных. В дальнейших исследованиях планируется применение различных методов кластерного анализа и ряда других подходов, направленных на декомпозицию исходной задачи для создания более адекватных моделей исследуемой предметной области.

Рецензенты:

Куклин И.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник, ФГБУ НЦРВХ СО РАМН, г. Иркутск;

Зеленин В.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник, ФГБУ НЦРВХ СО РАМН, г. Иркутск.

Работа поступила в редакцию 21.12.2013.


Библиографическая ссылка

Лелявин К.Б., Аникин А.С., Горнов А.Ю. МОДЕЛИРОВАНИЕ РИСКОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДИК АППРОКСИМАЦИИ ПО ШЕПАРДУ // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 12-2. – С. 250-256;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=33315 (дата обращения: 27.10.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074