Научный журнал

Фундаментальные исследования

ISSN 1812-7339

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,674

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Коркодинова Л.М. 1 Андрюков К.В. 1 Вейхман Г.А. 1 Ендальцева О.С. 1 Визгунова О.Л. 1

---

1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Определены значения коэффициента распределения октанол-вода (logP) 17 соединений ряда N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты спектрофотометрическим методом. Проведен регрессионный анализ и получено 3 корреляционных уравнения, связывающих logP с экспериментально определенной противовоспалительной активностью (ПВАэксп). С целью проверки пригодности составленных корреляционных уравнений для прогнозирования ПВА экспериментально определены константы липофильности 7 новых соединений. Рассчитаны значения прогнозируемого противовоспалительного действия с помощью полученных уравнений. Экспериментально определены значения ПВАэксп исследуемых 7 соединений, которые в результате проведенных биологических испытаний являются активными. Для проведения оценки прогнозирования ПВА в сравнении с экспериментально определенными значениями вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза. В результате проверки выявлено, что использование уравнений линейной и логарифмической зависимостей S = 9,90 и S = 9,44 соответственно приводит к более точным результатам прогнозирования ПВАэксп. По итогам оценки качества прогноза можно сделать вывод, что рассчитанные уравнения (1) и (2) могут быть использованы в дальнейших исследованиях для целенаправленного синтеза новых активных соединений с противовоспалительным действием в ряду N- алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Статья в формате PDF

372 KB

N-алкилзамещенные производные антраниловой кислоты

константа липофильности (logP)

противовоспалительная активность

структура–активность.

1. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: учебное пособие. – 2-е изд., испр. и доп. – М., 2008. – С. 161–189.

2. Ландау М.А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений. – М., 1981. – С. 153–158.

3. Матюшин А.А. Оценка липофильности некоторых антиоксидантов нового поколения / А.А. Матюшин, Д.А. Царев, М.А. Григоренко // Фармация. – 2008. – № 5. – C. 23–29.

4. Марданова Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура – действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных: дис. … д-ра фармац. наук. – Пермь: Пермск. гос. фармац. академия, 2003. – 338 с.

5. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. – 1999. – Т. 68. – № 6. – С. 555–575.

6. Avdeef A. Absorption and Drug Development, Wiley-Interscience, Hobroken, NJ. – 2003. – 287 p.

7. Kubinyi. H. QSAR: Hansch Analisys and Related Approaches // Wiley-VCH, Weinheim. – 1993. pp. 21–56.

8. Leo A. Some advantages of calculating octanol-water partition coefficients // J. Pharm. Sci. – 1987. – Vol. 76. – P. 166–168.

Липофильность – физико-химический параметр, вызывающий большой интерес в QSAR исследованиях благодаря значительной роли в описании динамических и фармакокинетических аспектов действия биологически активных соединений [5]. Многие из процессов распределения веществ зависят от способности их пересечь мембраны, которая измеряется количественно константой распределения в системе 1 – октанол-вода (logP) [7]. Вещества с большим значением logP высоколипофильны и легко проникают через клеточную мембрану, а с низкой – не способны к проникновению в клетку [2, 3].

Цель данной работы заключается в установлении количественной зависимости между экспериментально определенными значениями коэффициента распределения октанол – вода (logPэксп) и величиной противовоспалительной активности (ПВА). Объектом исследования являются производные антраниловой кислоты, при атоме азота которых содержатся ацильные, аллильный или 3-хлорбутен-2-ильный заместители, под общим названием N–алкилзамещенные производные антраниловой кислоты (17 соединений).

X = H, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2Cl (I); X = H,R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2CH3 (II); X = H, R1 = OH, R2 = H,R3 = COCH2Cl (III); X = Br, R1 = NH2, R2 = H, R3 = COCH2Cl (IV); X = Br, R1 = NH2,R2 = H, R3 = COCH2CH2CH2Cl (V); X = Br, R1 = NHCH2CH = CH2, R2 = H, R3 = COCH2CH2Cl (VI); X = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (VII); X = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = COCH3 (VIII); X = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (IX); X = H, R1 = OH, R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (X); X = H, R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XI); X = H, R1 = NHC6H4(2-CH3), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XII); X = H, R1 = NHC6H4(4-Br), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIII); X = H, R1 = NHC6H5, R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIV); X = H, R1 = NHC6H4(2-CH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XV); X = H, R1 = NHC6H4(4-ОCH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XVI); X = H, R1 = NHCH2CH2OH, R2 = H, R3 = COCONHCH2CH = CH2 (XVII).

Для изучения количественной зависимости фармакологического действия от физико-химических свойств соединений экспериментально определены величины коэффициента распределения октанол–вода (log Pэксп) спектрофотометрическим методом [6, 8]. Полученные результаты и их метрологические характеристики (S – стандартное отклонение среднего результата, ±∆log P средний и – значение относительной погрешности среднего результата при уровне значимости (α = 0,05)) для 17 соединений этого ряда (I–XVII), приведены в табл. 1. Значения log Pэксп лежат в интервале от 0,56 до 3,20.

Для исследования связи структура – противовоспалительная активность использовали значения ПВАэксп ( %), определенные через 4 часа, а для соединений ПВАэксп, которых определено через 3 и 5 часов, среднее значение (табл. 1).

С целью установления корреляционной зависимости между константой липофильности и ПВАэксп был проведен регрессионный анализ с использованием программы Statistica 6. В результате составлены три однопараметровых уравнения линейной, логарифмической и квадратичной регрессии (табл. 2), значимость которых была доказана с помощью вычисленного значения р, при α = 0,05, критериев Фишера и Стьюдента.

Для того чтобы проверить прогнозирующую способность составленных регрессионных уравнений, определены значения log Pэксп семи новых соединений из ряда N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (XVIII–XXIV) (табл. 3).

X = H, R1 = NH2, R2 = H, R3 = CH2CH = CH2 (XVIII); X = H, R1 = NHC6H4(3-CH3), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XIX); X = H, R1 = NHC6H4(4-CH3), R2 = H, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XX); X = H, R1 = NHC6H5, R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XXI); X = H, R1 = NHC6H4(3-CH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XXII); X = H, R1 = NHC6H4(4-CH3), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = C(Cl)CH3 (XXIII); X = H, R1 = NHC6H4(4-Cl), R2 = COCH3, R3 = CH2CH = CH2 (XXIV).

Таблица 1

Противовоспалительная активность и константы липофильности N–алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (I–XVII)

Таблица 2

Корреляционные уравнения взаимосвязи значений констант липофильности с ПВАэксп

Таблица 3

Константы липофильности N–алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (XVIII–XXIV)

Полученные результаты ПВАрассч и доверительные интервалы индивидуального предсказанного значения (ΔПВАрассч) приведены в табл. 4. Доверительный интервал индивидуального предсказанного значения рассчитывали по формуле (1) [1]:

(1)

где t0,05 – коэффициент Стьюдента при уровне значимости (α = 0,05); n – число наблюдений в уравнении (n = 17); k – число оцениваемых параметров регрессионной модели (k = 2); m – независимая переменная, используемая в уравнении регрессии (log P); S – среднее квадратичное отклонение ошибок наблюдений; – значение независимой переменной (log P), используемой в расчётах; – среднее значение независимой переменной (log P), входящей в расчётную модель; – сумма квадратов отклонений независимой переменной (log P), используемой в расчётной модели.

Теоретически рассчитанные величины ПВА соединений (XVIII–XXIV) подтверждены экспериментальными данными, которые представлены в табл. 4.

Таблица 4

Теоретически рассчитанные и экспериментальные значения ПВА N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты (XVIII–XXIV)

При сопоставлении значений противовоспалительной активности ПВАрассч с ПВАэксп, выявлено, что все значения ПВАэксп входят в доверительный интервал индивидуального предсказанного значения.

Для проведения сравнительной оценки качества прогнозирования ПВАрассч, с помощью полученных уравнений (1)–(3) (табл. 2) вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза: S1 = 9,90, S2 = 9,44 и S3 = 10,75. Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнений (1) и (2) (S1 = 9,90 и S2 = 9,44) приводит к более точным результатам прогнозирования ПВАэксп в сравнении с уравнением (3).

По расчётам процент торможения каррегинового отёка составил свыше 30 %. Экспериментально определенные значения ПВА для соединений XVIII–XXIV находятся в интервале 40,60–57,30 %.

Таким образом, можно сделать вывод, что составленные уравнения (1) и (2) могут быть использованы в дальнейших исследованиях для целенаправленного синтеза новых активных соединений с противовоспалительным действием в ряду N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты.

Экспериментальная часть

Экспериментальное определение величин коэффициента распределения октанол – вода N-алкилзамещенных производных антраниловой кислоты проводилось спектрофотометрическим методом в системе «октанол – вода» [6, 8]. Полученные результаты и их метрологические характеристики (S – стандартное отклонение среднего результата, ±∆log P средний и – значение относительной погрешности среднего результата при уровне значимости (α = 0,05)) для 24 соединений этого ряда (I–XXIV), приведены в табл. 1 и 3.

Противовоспалительное действие соединений (I–XXIV) (табл. 1 и 4) исследовали на белых нелинейных крысах массой 200–220 г на модели каррагенинового отёка. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде водной суспензии, стабилизированной твином–80, за 1 ч до инъекции флогогена. Крысам контрольной серии вводили эквивалентное количество раствора твина. В качестве препарата сравнения использовали ортофен, который вводили из расчёта 10 мг/кг в условиях, аналогичных описанным для тестируемых соединений. Объем лап животных измеряли онкометрически до и через 3, 4 и 5 ч после инициации воспаления [4]. Эффект оценивали по уменьшению прироста отека лап в сравнении с контрольной группой крыс.

Рецензенты:

Игидов Н.М., д.фарм.н., профессор кафедры органической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь;

Вихарева Е.В., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой аналитической химии, ГБОУ ВПО ПГФА Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 03.06.2013.

Библиографическая ссылка