Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

К ВОПРОСУ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ЦИТОКИНОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХ TH1 И TH2-КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОМ ФИБРОЗИРУЮЩЕМ АЛЬВЕОЛИТЕ

Фролова Т.И. 1 Елисеева Л.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России, Краснодар
Изучены ключевые цитокины, характеризующие функциональную активность Th1 и Th2 клеток лимфоцитов у 139 пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц. Исследованы γ-IFN, IL4, IL8, IL12. Концентрацию цитокинов определяли иммуноферментным методом в сыворотке крови. Отмечена одинаково низкая выраженность хемотаксической реакции как в раннем, так и в отсроченном периодах болезни. Увеличение IL8 было в 1,4 и 1,3 раза соответственно, по сравнению с контрольной группой. Аналогично низкое содержание IL4 регистрировалось в обоих периодах болезни. Показатели у больных практически, не отличались от показателей здоровых лиц. В раннем периоде развития болезни отмечено увеличение концентрации IL12 в 2,9 раза, по сравнению с контролем. Наблюдалась положительная ассоциация с γ-IFN, его содержание увеличилось в 7,5 раза. При хроническом течении продолжала регистрироваться высокая концентрация IL12 и γ-IFN – увеличение в 2,4 и в 6,5 раза соответственно , по сравнению с контролем. Установлено, что усиление и продление воспалительной реакции при ИФА сопровождается избыточной секрецией цитокинов Th1 клеток лимфоцитов. Дисрегуляция цитокинового обмена признана ведущим фактором в патогенезе ИФА.
цитокины
интерлейкины γ-IFN
IL4
IL8
IL12
идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА)
сыворотка крови
патогенез
1. Абумуслимова Е.А. Оценка качественных характеристик пациентов с интерстициальными заболеваниями лёгких, как потребителей медицинских услуг / Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Меч-
никова. – 2007. – № 1(2). – С. 128–129.
2. Авдеева М.Г., Лебедев В.В., Шубич М.Г. Инфекционный процесс и системный воспалительный ответ // «Полиграфсервис и Т». – 2010. – С. 261–65.
3. Азнабаева Л.Ф., Никуличева В.И., Козырева Л.С. Иммунологические особенности больных с тяжёлой формой внебольничной пневмонии и их прогностическая значимость // Цитокины и воспаление. – – 2010. – Т. 9, № 2. – С. 52–56.
4. Гоголева М.Н. Оценка качества жизни больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом / М.Н. Гоголева, Ю.В. Варжель, П.П. Ершов // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сб. матер. научн.-практ. конф. молодых учёных. – СПб., 2008. – С. 18–19.
5. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 356 с.
6. Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) / Илькович М.М., Новикова Л.Н. // Интерстициальные заболевания лёгких: руководство для врачей / под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. – СПб.: Нордмедиздат, 2005. – С. 126–183.
7. Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит / М.М. Илькович, Л.Н. Новикова, И.В. Двораковская, В.С. Лучкевич // Диссеминированные заболевания лёгких. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – С. 24–84.
8. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперорв типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. – 2002. – Т. 23, № 2. – С. 77–79.
9. Мухин Н.А. Интерстициальные болезни лёгких. – М.: Литтерра, 2007. – 416 с.
10. Сенников С.В. Методы определения цитокинов / С.В. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. – 2005. – № 1 – С. 22–27.
11. Чучалин А.Г., Копылёв И.Д. Болезни органов дыхания. – М., 1990. – С. 7–22.
12. Шмелёв Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких // Consilium medicum. – 2003. – Т. 5, № 4. – С. 176–181.
13. Biedermann T., Rocken M. Pro – and anti – inflammatory effects of IL – 4: from studies in mice to therapy of autoimmune diseases in humans // Ernst Shering Res Found Workshop. – 2005. – № 50. – Р. 235–42.
14. Selman M., Pardo A. The epithelial /fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis // Am. G. Respir. Cell. Mol. Biol. – 2003. – № 29 (3). – Р. 93–97.
15. Shimizu Y., Kuwabara H., Ono A. et al. Intracellular Th1/ Th2 balance of pulmonary CD4 (+) T cell in patiens with active interstitial pneumonia evaluated by serum KL – 6 // Immunopharmacol. Immunotoxicol. – 2006. – Vol. 28, № 2. – P. 295–304.

Традиционно, наиболее важной проблемой в терапевтической практике является дифференциальная диагностика заболеваний, объединённых рентгенологическим синдромом лёгочной диссеминации, – так называемых интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ) [11]. В группу ИЗЛ входят различные болезни с установленной и неустановленной этиологией, с иммунным и неиммунным патогенезом, сопровождающиеся и не сопровождающиеся образованием гранулём [6].

Отсутствие патогномоничных признаков (клинических, рентгенологических, функциональных, лабораторных и даже морфологических) при ИЗЛ приводит к поздней или ошибочной диагностике и определяет неверный выбор лечебной тактики [12]. Проводимая необоснованная терапия, помимо отсутствия эффекта, всегда усугубляет тяжёлые иммунообусловленные изменения в лёгких и отягощает прогноз. В частности, уровень инвалидизации и летальности больных ИЗЛ значительно выше, чем при других неспецифических заболеваниях лёгких [4].

Самым распространённым и прогностически неблагоприятным заболеванием в структуре ИЗЛ является идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) [1]. Вместе с тем, гиподиагностика его составляет 80–85 % [9]. Все попытки найти конкретный этиологический фактор, играющий роль в возникновении ИФА, на сегодняшний день безуспешны, а представления о патогенезе – дискутабельны [7].

Согласно одной из гипотез, основой патогенеза ИФА является не воспаление, а нарушение процесса регенерации альвеолоцитов после повреждения [14]. При этом патологический процесс характеризуется повышением активности цитокинов, стимулирующих пневмофиброз. Известно, что система цитокинов представляет собой универсальную, полиморфную, регуляторную сеть медиаторов, предназначенных для контроля процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и функциональной активности клеточных элементов в кроветворной, иммунной и других гомеостатических системах организма [8,15].

В последнее время исследование системы цитокинов пронизывает все клинические дисциплины, начиная от этиологии и патогенеза заболеваний и заканчивая профилактикой и лечением различных патогенетических состояний [10].

Целью данной работы явилось изучение уровней цитокинов, характеризующих Th1 и Th2 – иммунный ответ у больных ИФА в разные периоды течения болезни.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 139 больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, которым окончательный диагноз установлен по клиническим и патоморфологическим данным. Все больные поступили в пульмонологическое отделение Краевой клинической больницы № 1 г. Краснодара в связи с неэффективностью проводимой терапии и прогрессирующим характером легочного процесса. Мужчин – 64 (46,0 %), женщин – 75 (54,0 %). По месту жительства чаще всего предполагались ХОБЛ, двусторонняя пневмония, туберкулез. При этом у 69 больных длительность заболевания составила от 1 до 12 месяцев, у 70 – от 12 до 24 и более месяцев.

В клинике проведено комплексное обследование, включая инвазивные методы и патоморфологическую верификацию диагноза. У всех больных и 30 здоровых лиц изучены уровни ключевых цитокинов – гамма-интерферона (γ-IFN) и интерлейкина 4 (IL4), а также классического провоспалительного интерлейкина 8 (IL8) и главного иммунорегуляторного для Th1 – клеток цитокина – интерлейкина 12 (IL12). Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на оборудовании «MULTISKAN ASCEP» (Финляндия) c использованием наборов ЗАО « БиоХимМак», Москва.

При сравнении показателей содержания цитокинов использовались методы непараметрической статистики в связи с ненормальным распределением значений в вариационных рядах. Для всех выборок данных применялся непараметрический критерий Манна–Уитни. Различия или показатели считали значимыми при критическом уровне статистической значимости р < 0,01. Обработку полученного материала проводили с использованием программ Microsoft Excel u Statistica.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительный анализ у наблюдаемых больных количественного содержания в сыворотке крови ведущего цитокина, регулирующего функции фагоцитов – интерлейкина 8, показал одинаково низкую выраженность хемотаксической реакции как в раннем, так и в отсроченном периоде течения болезни. Увеличение отмечено в 1,4 и 1,3 раза соответственно, по сравнению с показателями у здоровых лиц
(таблица).

Характер цитокинов Th1 и Th2 у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом в разные периоды течения заболевания (в сыворотке крови, М ± m, pq/ml), n = 139

Характер цитокинов

Периоды заболевания

Контроль n = 30

Показатели (средние цитокинов значения)

Начальный, до 12 месяцев

n = 69

Хроническое течение, от 12
до 24 и более месяцев

n = 70

IL8

% ± m

23,7 ± 2,7

24,7 ± 2,7

18,14 ± 7,0

IL12

% ± m

175,4 ± 8,0*

157,2 ± 3,7*

64,8 ± 8,7

IL4

% ± m

1,83 ± 0,25

1,76 ± 0,28

1,68 ± 2,5

γ-IFN

% ± m

152,2 ± 7,0*

140,4 ± 5,0*

21,4 ± 7,4

Примечание. Уровень значимости *р < 0,01 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U-критерий Манна – Уитни.

Повышенный уровень IL8, как правило, ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями, развивающимися на неспецифические агенты [3].

Аналогично низкое содержание в сыворотке крови в обоих периодах заболевания обнаружено и IL4. Так, в раннем периоде отмечено небольшое увеличение концентрации этого интерлейкина, известного как ключевого цитокина В клеточного иммунитета, а при хроническом – показатели почти урaвнялись с контрольными. Являясь исключительно индуцибельным белком, интерлейкин 4 синтезируется только преактивированными антигеном или митогеном Т хелперами, считается основным стимулятором продукции В лимфоцитами IgE, усиливает выработку цитокинов Th2 и ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов [13].

Таким образом, мы не обнаружили у больных ИФА усиления реакций, характеризующих как доиммунное воспаление, медиаторами которого являются хемокины, так и гуморальный иммунитет, индуцируемый интерлейкином 4.

Особого внимания заслуживает анализ продуцирования интерлейкина 12 и гамма-интерферона. В последние годы установлено, что IL12 является ключевым цитокином в развитии лимфоцитов Th1, действует в качестве индуктора секреции γ-IFN и играет основную роль при аутоиммунных заболеваниях [2]. У наблюдаемых нами больных в раннем периоде развития болезни отмечено увеличение концентрации IL12 в сыворотке крови в 2,9 раза, по сравнению с контролем. Установлена также положительная ассоциация с γ-IFN, его содержание увеличилось в 7,5 раза. При хроническом течении – несколько снизилось количество IL12, но превалирование по сравнению с контролем осталось в 2,4 раза. Уменьшилось также и содержание γ-IFN, по сравнению с начальным периодом заболевания в 1,2 раза, однако продолжали регистрироваться высокие цифры по отношению к здоровым лицам, при существенной разнице в 6,5 раза. Интерфероны, как известно, выступают в роли иммунорегуляторов. Считается, что регуляторная активность по отношению к клеткам более выражена у γ-IFN, в частности он признан мощным активатором макрофагов, при этом также усиливает цитотоксические реакции, опосредованные Т-лимфоцитами и NK-клетками [5].

Следует отметить ,что все больные, как в раннем, так и в отсроченном периоде, имели выраженные клинико-рентгенологические проявления активности воспалительного процесса в легких.

В настоящее время доказанным является тот факт, что течение воспалительного процесса во многом определяется взаимоотношениями про- и противоспалительных цитокинов. Усиление продукции определённых цитокинов воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение уровня ряда цитокинов также способно провоцировать заболевание [14].

Заключение

Данные проведенного исследования позволяют судить о том, что усиление и продление воспалительной реакции при идиопатическом фиброзирующем альвеолите сопровождается избыточной секрецией цитокинов, определяющих функциональное напряжение Th1-клеточного иммунитета. Очевидно, дисрегуляцию цитокинового обмена можно признать ведущим фактором в патогенезе идиопатического фиброзирующего альвеолита.


Библиографическая ссылка

Фролова Т.И., Елисеева Л.Н. К ВОПРОСУ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ЦИТОКИНОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХ TH1 И TH2-КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОМ ФИБРОЗИРУЮЩЕМ АЛЬВЕОЛИТЕ // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 10-2. – С. 349-352;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30645 (дата обращения: 18.02.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252