Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

АНАЛИЗ РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Трифонова Е.А. 1 Габидулина Т.В. 2 Агаркова Т.А. 2 Сереброва В.Н. 3 Бутко Ю.К. 3 Ворожищева А.Ю. 4 Юрьев С.Ю. 3 Девятьярова Л.А. 3 Минайчева Л.И. 1 Степанов В.А. 1
1 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт медицинской генетики СО РАМН, Томск
2 ФГБУ «НИИАГП» СО РАМН
3 ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Томск
4 МЛПУ «Городская клиническая больница №1», Новокузнецк
Значительные изменения в системе гемостаза во время беременности предопределили повышенный интерес к изучению генов данной системы. В настоящей работе проведен анализ роли молекулярно-генетических факторов наследственной тромбофилии в развитии гестоза различной степени тяжести и невынашивания беременности у 520 русских женщин из г. Томска. Установлена значимость аллельных вариантов С677Т и A1298C гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), мутации G1691A гена пятого фактора свертывающей системы крови (FV) и полиморфизма – 675 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена (PA1-1) в структуре наследственной предрасположенности к развитию гестоза и невынашиванию беременности у русских. Показаны особенности генетической компоненты подверженности в зависимости от различных клинических форм осложненного течения беременности.
гестоз
невынашивание беременности
генотип
наследственная тромбофилия
1. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. – М.: МЕД пресс-информ, 2008. – 272 с.
2. Баранов В.С., Айламазян Э.К. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. – СПб.: Н-Л, 2009. – 66 с.
3. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности // Журн. акуш. и жен.бол. – 2007. – Т. LVI. – № 1. – С. 81–95.
4. Тромбофилия в акушерской практике: учебно-методическое пособие / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, М.Л. Мозговая и др.; под ред. Э.К. Айламазяна, Н.Н. Петрищева. СПб.: Изд-во Н-Л, 2005. – 46 с.
5. Картик П. Патогненез поздних гестозов беременных // Международный медицинский журнал. – 2010. – №1. – С. 62–66.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. – М.: Триада-Х, 2003. – 904 с.
7. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е.А. Трифонова, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова, Н.А. Габитова, В.А. Степанов // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 2. – С. 8–15.
8. Bailey L., Gregory J. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolatereductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement // J. Nutr. – 1999. – № 129. – Р. 919–922.
9. Cummings A.M., Kavlock R.J. Gene-environment interactions: a review of effects on reproduction and development // Crit. Rev. Toxicol. – 2004. – V. 34(6). – P. 461-485. 
10. Dalmáz C.A., Santos K.G., Botton M.R. et al. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population // Blood Cells, Molecules, and Diseases. – 2006. – № 37. – P. 107–110
11. Dawson S.J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI 1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells // J. Biol. Chem. –
1993. – Vol. 268. – № 15. – P. 1039–1045.
12. Friedman G., Goldschmidt N., Friedlander Y. et al. A common mutation A1298C in human methylenetetrahydrofolatereductase gene: association with plasma total homocysteine and folate concentrations // J. Nutr. – 1999. – № 129. – Р. 1656–1661.
13. Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. et al. Factor V Leiden, C→T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia // Thromb. Haemost. – 1997. – Vol. 77, № 6. – P. 1052–1054.
14. Kjellberg U., van Rooijen M., Bremme K. et al. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complicationsm // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2010. – Vol. 203. e1–8.
15. Kupferminc M. Thrombophilia and pregnancy // Curr. Pharm. Des. – 2005. – Vol. 11, № 6. P. 735–748.
16. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis // J. Obstet. Gynecol. – 2005. –Vol. 105, № 1. – P. 182–192.
17. Nurk E., Tell G.S., Refsum H. et al. Factor V Leiden, pregnancy complications and adverse outcomes: the HordalandHomocysteine Study // QJM. – 2006. – Vol. 99. – P. 289–298.
18. Vefring H., Lie R.T., Degard R. et al. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia // Epidemiology. – 2004. – Vol. 15(3). – P. 317–322.

Осложнения беременности, согласно докладу Исследовательской группы ВОЗ, являются одной из важнейших проблем здравоохранения и нередко непосредственной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Полученные к настоящему времени данные о молекулярных механизмах развития данной патологии позволяют рассматривать ее как многофакторное состояние, развитие которого определяется взаимодействием определенных наследственных и средовых факторов. Многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, показали, что в основе многих видов акушерской патологии лежит развитие генерализованной микроангиопатии и тромбофилии, связанных с аутоиммунными нарушениями, дефектами ангиогенеза и инвазии трофобласта, гипергомоцистеинемией и наследственной патологией гемостаза [1, 9].

Среди заболеваний с выраженным генетическим компонентом, развивающихся в ходе беременности, важнейшее место занимают преэклампсия (гестоз), являющаяся одой из основных причин перинатальной смертности и развития полиорганной недостаточности в акушерстве, и невынашивание беременности, встречающееся, по данным ВОЗ, в 15–20 % исходов всех беременностей. Для России проблема гестоза до сих пор актуальна, поскольку отмечается постоянный рост частоты данной патологии (11–16 % беременных), занимающей 3-е место среди причин материнской смертности [5]. Частота самопроизвольных выкидышей в России составляет около 20 % всех желанных беременностей, достигая показателя 40–50 % в I триместре [3] и, несмотря на прогресс медико-биологических исследований, остается стабильной, в первую очередь, вследствие многофакторности данной проблемы. Таким образом, прогнозирование развития, ранняя диагностика и профилактика вышеуказанных осложнений гестации имеют важное медико-социальное значение.

В последнее десятилетие пристальное внимание ученых и клиницистов обращено к проблеме наследственной тромбофилии как компоненту цепи патологических процессов, ведущих к осложненному течению беременности. По данным ряда авторов роль тромбофилии в структуре причин патологии беременности составляет от 40 до 80 % [6]. Столь высокая частота выявления тромбофилии позволяет рассматривать ее в качестве важнейшего этиопатогенетического фактора развития осложнений беременности. Среди множества наследственных маркеров тромбофилии, открытых на сегодняшний день, важная роль в структуре ранних репродуктивных потерь и акушерских осложнений показана для мутаций в генах фактора 5 (FV, 1691G > A, rs6025) и протромбина (FII, 20210G > A, rs1799963), однонуклеотидного полиморфизма (SNP) –455G > A (rs1800790) гена фибриногена (FGB), маркера 1565Т > С (rs5918) гена гликопротеина 3a (GP3A), аллельного варианта –675 5G > 4G (rs1799899) гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и полиморфизма С677Т (rs1801133) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Однако необходимо отметить, что результаты исследований, посвященных этой проблеме, зачастую противоречивы, что, возможно, обусловлено этнической неоднородностью и/или клинической гетерогенностью обследуемых групп больных, малочисленностью выборок, некорректным подбором контрольной группы, а также этнической специфичностью наследственной предрасположенности к заболеванию. В связи с этим, выявление особенности структуры наследственной предрасположенности в зависимости от различных клинических форм осложненного течения беременности представляет собой научный и практический интерес.

Материалы и методы исследования

В рамках данной работы обследованы 360 русских женщин с осложненным течением беременности (157 пациенток с гестозом и 203 женщины с невынашиванием беременности). Группа пациенток с гестозом была неоднородной как по степени тяжести гестоза, так и по наличию ранее предшествовавших и сопутствующих фоновых заболеваний. Диагноз гестоза был установлен на основании ведущих клинических симптомов различной степени выраженности – наличие протеинурии, отеков, гипертензии (повышение систолического давления от 135 мм рт. ст. и выше, диастолического давления от 85 мм рт. ст. и выше). Степень тяжести гестоза оценивалась по балльной системе по классификации Г.М. Савельевой (до 7 баллов– легкая степень тяжести; 8–11 баллов – средняя; 12 баллов и более – тяжелая). Более половины пациенток (64 % – 130 человек) из группы с невынашиванием беременности имели в анамнезе от 2 и до 5 случаев потери беременности в I и/или во II триместрах и были выделены в подгруппу с привычным невынашиванием беремености (ПНБ), 73 женщины с одним случаем потери беременности в анамнезе составили подгруппу с самопроизвольными абортами (СА). Контрольную группу (150 человек)составили недавно родившие женщины с физиологически протекавшей беременностью. Критериями отбора беременных женщин в данную группу являлось отсутствие в анамнезе тромбозов, хронических и инфекционных заболеваний, акушерских патологий. Все обследованные группы беременных были сопоставимы по возрасту, паритету родов и акушерскому анамнезу. Образцы крови обследуемых были собраны на базе Родильного дома № 4 и Центра перинатального здоровья, г. Томск.

У обследованных индивидуумов была выделена ДНК, проамплифицированы интересующие полиморфные локусы (методом ПЦР) с последующим рестрикционным анализом с помощью специфических эндонуклеаз. Продукты амплификации и рестрикции анализировали с помощью электрофореза в 3 %-м агарозном геле, окрашивая бромистым этидием. Условия генотипирования описаны ранее [10]. Были изучены частоты следующих маркеров наследственной тромбофилии (табл. 1): аллельные варианты С677Т и A1298C гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), маркер G20210A гена протромбина (FII), полиморфизм G1691A гена пятого фактора свертывающей системы крови (FV), аллельный вариант –675 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена (PA1-I).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета статистических программ «Statistica 7.0». Для определения характера распределения полученных данных использовали критерий Колмогорова–Смирнова. При проведении попарного сравнения частот аллелей и генотипов между анализируемыми группами использовали критерий χ2 с поправкой Йейтса или точный критерий Фишера. В исследуемых группах для SNPs вычисляли отношение шансов (OR) и доверительные интервалы (CI) для отношения шансов (95 % CI). Соответствие распределения частот аллелей и генотипов равновесию Харди–Вайнберга проверяли по критерию χ2. Различие двух сравниваемых величин считали статистически значимыми при достижении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

По всем исследованным локусам частоты аллелей и генотипов находились в диапазоне мировых (табл. 2).

Таблица 1

Характеристика исследованных полиморфизмов генов-кандидатов

Ген и его локализация на хромосоме

SNPs

Локализация в гене (по данным базы NSBI)

dbSNP allele

Предковый аллель

Тип мутации

MTHFR

1p36.3

C677T rs1801133

5 экзон

С/T

C

Несинонимичная замена (222 Val/Ala)

 

A1298C rs1801131

8 экзон

A/C

A

Несинонимичная замена (429 Ala/Glu)

FV(Leiden)

1q23

G1691A

rs6025

10 экзон

G/А

G

Несинонимичная замена (506 Arg/Glu)

PAI-1

7q21.3-q22

4G/5G

rs1799889

3′-UTR

4G/5G

5G

Del/Ins в 675 п.о.

FII

11p11.2

G20210A

rs1799963

3′-UTR

G/А

G

 

Таблица 2

Распределение частот аллелей и генотипов в исследованных группах

Исследуемые полиморфизмы, гены

Генотипы и аллели

Частоты генотипов и аллелей исследованных полиморфизмов, %

Уровень значимости (р*)

Уровень значимости (р**)

Контрольная
группа, N = 160

Гестоз, N = 157

НБ, N = 226

4G/5G

PAI-I

4G/4G

29

48

40

0.004

0.12

 

4G/5G

47

36

40

   
 

5G/5G

24

16

20

   
 

4G

53

66

60

0.001

0.06

 

р***

0.61

0.08

0.10

   

C677T

MTHFR

CC

62

49

51

0.001

0.03

 

CT

35

37

40

   
 

TT

3

14

9

   
 

Т

20

32

29

0.0008

0.01

 

р***

0.51

0.18

0.95

   

A1298C

MTHFR

AA

48

47

48

0.03

0.09

 

AC

42

32

42

   
 

CC

10

21

10

   
 

C

31

37

31

0.14

0.40

 

р***

0.82

0.01

0.82

   

G1691A FVL

AA

0

0

0

0.25

0.29

 

AG

3

5

5

   
 

GG

97

95

95

   
 

A

1

3

2

0.08

0.38

 

р***

0.99

0.99

0.99

   

G20210AFII

AA

0

0

0

0.87

0.66

 

AG

2

1

4

   
 

GG

98

99

96

   
 

A

1

1

2

0.6

0.37

 

р***

0.99

0.99

0.99

   

Примечание: N – количество индивидов в группе. р – уровень значимости, полученный при сравнении частот аллелей или генотипов между контрольной группой и группой больных гестозом (р*) или невынашиванием беременности (р**) критерием χ2 с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера. р*** – уровень значимости получен при анализе на соответствие распределению Харди-Вайнберга. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (р < 0,05).

Распределение частот генотипов во всех выборках соответствовало равновесию Харди-Вайнберга, за исключением группы пациенток с гестозом, в которой были обнаружены отклонения от данного распределения для маркера A1298C гена MTHFR. По всей видимости, это связано с тем, что группу больных нельзя рассматривать как случайные популяционные выборки, фактически в них включены индивиды, изначально предрасположенные к развитию гестационных осложнений. Другой возможной причиной отклонения от равновесия Харди-Вайнберга в данном случае является селективная значимость этого SNP или его сцепление с другим функционально значимым полиморфизмом гена MTHFR.

При анализе распределения частот аллелей и генотипов изученных полиморфизмов было выявлено статистически значимое повышение частоты генотипа 677ТТ гена MTHFR в группе женщин с гестозом (14 %) по сравнению с контрольной группой – 3 % (OR = 5,13; CI:1,87–14,07). Частота аллеля 677Т гена MTHFR также превалировала у беременных с гестозом по сравнению контрольной группой (OR = 1,87; CI:1,29–2,71).
Второй изученный маркер гена MTHFR – А1298С также показал статистически значимую ассоциацию с гестозом (при сравнении частот генотипов χ2 = 7,14, р = 0,03): генотип 1298СС в группе больных гестозом встречался в 2 раза чаще (21 %), чем в контрольной группе (10 %). Кроме того, в настоящем исследовании была показана ассоциация полиморфного варианта –675 4G/5G гена PAI-1 с развитием гестоза. В группе пациенток с гестозом генотип 4G/4G и аллель 4G встречался статистически значимо чаще, чем в выборке женщин с физиологическим течением беременности (для генотипа 4G/4G OR = 2,21, CI 1,37-3,55; для аллеля 4G OR = 1,71, CI 1,23-2,38).

В настоящем исследовании также были выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов между подгруппами больных гестозом с различной степенью тяжести и контрольной выборкой (табл. 3). Несмотря на то, что полиморфизм С677Т гена MTHFR ассоциирован с обеими клиническими формами гестоза (для генотипа ТТ OR = 6,84, CI 2,30–20,03 – для гестоза легкой степени тяжести и OR = 6,56, CI 2,24–19,20 – для подгруппы со средне-тяжелым и тяжелым гестозом), второй изученный маркер этого гена – А1298С показал ассоциацию только с развитием тяжелого и среднетяжелого гестоза (для генотипа СС OR = 2,92, CI 1,36–6,27). С данной клинической формой гестоза также ассоциированы аллели 4G гена PAI-1 (OR = 0,51, CI 1,03–2,24) и 1691А гена FV(OR = 3,16, CI 0,91–10,94). Наряду с этим, распределение частот генотипов и аллелей по локусу 1691А гена FV статистически значимо не отличалось между подгруппой с легкой формой гестоза и контрольной выборкой. Необходимо также отметить, что более высокая частота аллеля 4G (OR = 1,98, CI 1,29–3,05) и генотипа 4G/4G (OR = 2,71, CI 1,50–4,90) гена PAI-1 отмечалась в подгруппе женщин с легкой формой гестоза по сравнению с этими показателями в подгруппе с тяжелым и среднетяжелым гестозом и в контрольной выборке (табл. 3).

Таблица 3

Распределение частот аллелей и генотипов в подгруппах с гестозом различной степени тяжести

Исследуемые полиморфизмы, гены

Генотипы и аллели

Частоты генотипов и аллелей исследованных полиморфизмов, %

Уровень
значимости (р*)

Уровень значимости
(р**)

Контрольная группа,
N = 160

Гестоз легкой степени
тяжести, N = 66

Тяжелый и среднетяжелый гестоз, N = 91

1

2

3

4

5

6

7

4G/5G

PAI-I

4G/4G

29

53

43

0,003

0,11

 

4G/5G

47

32

39

   
 

5G/5G

24

15

18

   
 

4G

53

69

63

0,002

0,04

C677T

MTHFR

CC

62

47

43

0,0004

0,0002

 

CT

35

35

39

   
 

TT

3

18

18

   
 

Т

20

36

37

0,0007

0,0001

1

2

3

4

5

6

7

A1298C

MTHFR

AA

48

54

41

0,13

0,02

 

AC

42

29

35

   
 

CC

10

16

24

   
 

C

31

31

42

0,97

0,02

G1691A FVL

AA

0

0

0

0,90

0,09

 

AG

3

1

8

   
 

GG

97

99

92

   
 

A

1

1

4

0,65

0,04

G20210AFII

AA

0

0

0

0,35

0,99

 

AG

2

0

2

   
 

GG

98

100

98

   
 

A

1

0

1

0,15

0,94

Примечание: N – количество индивидов в группе. р – уровень значимости, полученный при сравнении частот аллелей или генотипов между контрольной группой и группой больных гестозом легкой степени (р*) или выборкой пациенток со среднетяжелым и тяжелым гестозом (р**) критерием χ2 с поправкой Йейтса или точным критерием Фишера. р*** – уровень значимости получен при анализе на соответствие распределению Харди-Вайнберга. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (р < 0,05).

Из всех изученных полиморфных вариантов ассоциация с невынашиванием беременности была установлена только для маркера С677Т гена MTHFR: в группе больных отмечалось статистически значимое повышение частоты генотипа ТТ (OR = 2,86; CI:1,04 – 7,87) и аллеля Т (OR = 1,57; CI:1,11-2,22) по сравнению с этими показателями у женщин с физиологической беременностью (см. табл. 2). При сравнительном анализе распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизмам G1691A гена FV и G20210A гена FII статистически значимых отличий между исследованными группами не найдено.

Анализ распределения частот генотипов и аллелей при различных клинических формах НБ выявил статистически значимую ассоциацию полиморфизма С677Т гена MTHFR только с ПНБ (рисунок).

pic_45.wmf

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта С677Т гена MTHFR у пациенток с различными клиническими формами НБ и в контрольной группе.
Примечание: * обозначены статистически значимые отличия

Таким образом, в настоящей работе показана существенная роль факторов наследственной тромбофилии в развитии акушерской патологии. Согласно полученным данным, гестоз и НБ статистически значимо ассоциированы с полиморфизмом С677Т гена MTHFR, который представляет интерес в связи с патологическими состояниями, ведущими к накоплению гомоцистеина в организме и повреждению эндотелия сосудов. В конце XX века BaileyL. и GregoryJ. продемонстрировали invitro снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы у гомозигот по аллелю 677Т до 30 %, а у гетерозигот – до 65 % от обычного уровня, которое обусловлено заменой аминокислотного остатка аланина на валин в области связывания данного фермента с ко-фактором FAD (флавин-аденин-динуклеотид). Кроме того, было показано, что наличие ТТ-генотипа ведет к повышению уровня ГЦ примерно в 2 раза по сравнению с СС-субьектами [8]. Другим аллельным вариантом гена MTHFR, ассоциированным по результатам данной работы с развитием тяжелой формы гестоза, является точечная мутация А1298С, приводящая к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением энзиматической активности. У лиц, гомозиготных по мутации А1298C, отмечается снижение каталитической активности метилентетрагидро-фолатредуктазы примерно до 60 % от нормы [12].

Ряд исследований показал, что носительство аллелей 677T и 1298С предрасполагает к развитию умеренной ГГЦ и повышению риска развития многих распространённых заболеваний, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Результаты современных работ по выявлению ассоциации полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR с нарушением физиологического течения беременности достаточно противоречивы. Обнаружено, что гомозиготная форма 677ТТ в четыре раза чаще встречается в группе женщин с гестозом, чем в контроле. Имеется выраженная тенденция к прямой зависимости частоты встречаемости аллеля 677Т от тяжести гестоза. Также продемонстрировано, что у женщин с генотипом 677ТТ гена MTHFR статистически значимо повышен риск развития гестоза тяжелой степени при последующих беременностях [4]. Тем не менее, исследования, проведенные в шотландской, чешской, бразильской и чилийской популяциях, не выявили ассоциации аллеля Т с преэклампсией (ПЭ). Недавняя работа австралийских ученых также не подтвердила значения наследственной тромбофилии в патогенезе данной патологии [7].

Многие авторы рассматривают полиморфные варианты гена MTHFR как независимый фактор риска невынашивания беременности (НБ). Согласно данным Макацария А.Д. и Бицадзе В.О., гомозиготная форма 677ТТ гена MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45 % обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода, ГГЦ определялась в 22 % случаев [6]. Недавние исследования в корейской и казахской популяциях подтвердили, что носительство аллелей 677Т и 1298С является значимым фактором риска привычного невынашиванием беременности (ПНБ). Аналогичные результаты были получены для жительниц штата Иллинойс. Доказательства роли полиморфизмовгена MTHFR в наследственной компоненте НБ также были показаны для иранской, немецкой и мексиканской популяций. Так, в работе, проведенной в Национальном институте здравоохранения Мексики, было обнаружено пятикратное повышение риска спонтанной потери плода при наличии материнского генотипа 677ТТ или 1298АС. Мета-анализ 10 исследований случай-контроль идентифицировал значимую взаимосвязь ГГЦ и генотипа 677ТТ с ПНБ до 16 недель (OR 1.67; 95 % CI
1,21–2,31). В болгарской популяции также выявлена ассоциация аллеля 677Т гена MTHFR с ПНБ в первом триместре. Австрийскими учеными, обследовавшими в общей сложности 1675 пациенток с различными осложнениями гестации (преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды), продемонстрирована роль полиморфизма С677Т как генетического маркера только невынашивания беременности. Тем не менее, результаты работы, проведенной в Центре планирования семьи и репродукции г. Москвы, не подтвердили данную ассоциацию, однако в этом исследовании было продемонстрировано влияние маркера С677Т на развитие тромботического процесса. Не было получено статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов полиморфизма С677Т в группе пациенток с НБ и контрольной выборке также и в популяции Колумбии [3, 7].

Важным звеном каскада антикоагуляционных реакций является ограничение тромбообразования активированным протеином C. Активированный протеин C является одним из главных физиологических антикоагулянтов, расщепляющих активированные факторы свертывания V и VIII. Одной из значимых причин тромбофилии является резистентность к действию протеина C, обусловленная мутацией Лейдена (G1691A), которая ассоциирована, по данным ряда автором, с такими репродуктивными нарушениями, как преэклампсия, плацентарная недостаточность, привычное невынашивание беременности и др. [17]. Например, в исследовании американских ученых частота мутации Лейден у больных тяжелым гестозом была значительно выше (26,5 %), чем в контрольной группе (6 %; р < 0,001) [15]. Аналогичная тенденция отмечена и в итальянской популяции, где частота носительства аллеля 1691А была также выше среди больных гестозом (10,4 %), чем в группе женщин с физиологической беременностью (2,3 %; р = 0,01) [13]. Работы отечественных авторов также подтверждают вышеописанные результаты, проведенные в различных популяциях мира. В частности, по данным Зайнулиной (2005), у 25 % женщин с тяжелым гестозом наблюдается мутация FV, тогда как при легкой форме гестоза вариант 1691AG присутствует в 3 % случаев, а при физиологической беременности – полностью отсутствует [4]. Результаты мета-анализа исследований случай-контроль также подтверждают ассоциацию мутации Лейден с тяжелой преэклампсией (OR = 2,24 СI: 1,28–3,94) [16]. С другой стороны, ряд крупных исследований и мета-анализов продемонстрировал, что носители мутации Лейден не подвержены повышенному риску акушерской патологии [14]. Необходимо отметить, что результаты нашего исследования свидетельствуют о возможной роли мутации Лейден в развитии именно тяжелой формы гестоза.

В настоящей работе также была показана ассоциация с гестозом полиморфизма –675 4G/5G, расположенного в промоторной области гена PA1-1, продукт которого является одним из важнейших факторов плазменного звена гемостаза. Аналогичные данные были получены также в исследованиях японских, немецких и отечественных авторов, а также результатах мета-анализа. Кроме того, показано, что у беременных с генотипом 4G/4G отмечается тенденция к более раннему появлению артериального давления и к его более высоким показателям, особенно в родах [2]. Известно, что протеин PAI-1 регулирует тканевый/уро-
киназный активаторы плазминогена. Носительство аллеля 4G приводит к повышенной экспрессии гена и увеличенному уровню PAI-1 в крови, снижению активности тромболитической системы, возрастанию риска тромбообразования и является фактором риска развития инфаркта миокарда и тромбоза.

Необходимо отметить, что данные по поводу ассоциации факторов наследственной тромбофилии с осложненным течением беременности достаточно неоднозначны. Эти противоречия могут являться следствием популяционной специфичности или гетерогенности анализа (некорректный выбор обследуемых и контрольной группы, малый объем выборок), ген-генными и/или ген-средовыми взаимодействиями. Так, в исследовании DalmazC. и соавт. показано отсутствие ассоциации отдельных факторов наследственной тромбофилии с преэклампсией, но было идентифицировано совместное влияние на развитие данной патологии полиморфизмов генов MTHFR, FII, FV и PAI-1 [10]. Роль комбинации генетически обусловленных факторов тромбофилии в генезе осложненного течения беременности была также продемонстрирована в работе Vefring и соавт. при сочетании гомозиготных вариантов 677ТТ гена MTHFR и 1691АА гена FV наблюдалось пятикратное повышение риска ПЭ, в то время как носительство генотипа 677ТТ увеличивало риск данной патологии только в два раза [18].

Таким образом, в настоящей работе выявлены особенности генетической архитектуры отдельных клинических форм осложненного течения беременности по генам, вовлеченным в развитие тромбофилии. Результаты проведенного исследования позволяют с большой долей вероятности предположить, что аллельные варианты 677Т и 1298С гена MTHFR, мутация Лейден и 4G/5G-полиморфизм гена PA1-1 вносят значительный вклад в развитие гестоза и невынашивания беременности в популяции русских и могут быть учтены при разработке патогенетически обоснованных мер профилактики гестационных осложнений.

Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» (Соглашения № 8118 и № 8042).


Библиографическая ссылка

Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А., Сереброва В.Н., Бутко Ю.К., Ворожищева А.Ю., Юрьев С.Ю., Девятьярова Л.А., Минайчева Л.И., Степанов В.А. АНАЛИЗ РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 10-2. – С. 337-344;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30643 (дата обращения: 31.10.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074