Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

ЗНАЧЕНИЕ АНТИ-CAGA СЕРОЛОГИЧЕСКОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С HELICOBACTER PYLORI

Нижевич А.А. 1 Кучина Е.С. 1 Ахмадеева Э.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Уфа
В обзоре рассмотрена взаимосвязь анти-Cag IgG иммунного ответа с распространенностью язвенной болезни у детей. CagA (Cytotoxine assotiated gene A) – ген, кодирующий иммунодоминантный протеин, определяемый у штаммов хеликобактерий с цитотоксическими свойствами. Гены H. Pylori, входящие в состав островка патогенности Cag, ответственны за развитие воспалительного иммунного ответа в слизистой оболочке желудка. Продемонстрирована связь между наличием IgG к CagA антигену с повышением уровня пепсиногена I, предопределяющим высокий риск развития язвенной болезни. Проведенные исследования в популяциях России, Восточной и Западной Европы, Латинской Америки показали значимость данного теста в диагностике наиболее тяжелых клинических форм гастродуоденальной патологии. Определение анти-CagA антител является высокоспецифичным методом диагностики ульцерогенных штаммов H. Pylori. Обсуждается необходимость включения серологических тестов на определение анти-CagA антител в перечень обязательных методов обследования пациентов с гастродуоденальной патологией.
CagA антиген
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
дети
иммунный ответ
Helicobacter pylori
1. Антитела к Helicobacter pylori при болезнях желудка / Л.Б. Лазебник, Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. - № 2. - С. 15-19.
2. Связь штаммов Helicobacter pylori, продуцирующих CagA, с желудочно-кишечной патологией / О.В. Решетников, С.А. Курилович, С.А. Кротов [и др.] // Терапевтический архив. - 2005. - № 2. - С. 25-28.
3. Чуков С.З., Пасечников В.Д. Определяют ли факторы вирулентности H.pylori характер гастродуоденальной патологии? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11, № 2. - С. 75-81.
4. Prevalence of CagA and VacA antibodies in children with Helicobacter pylori-associated peptic ulcer compared to prevalence in pediatric patients with active or nonactive chronic gastritis / T. Alarcon, M.J. Martinez, P. Urruzuno [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2000. - Vol. 7. - P. 842-844.
5. Gastroduodenal peptic ulcer and Helicobacter pylori infection in children and adolescents / P.F.S. Bittencourt, G.A. Rocha, F.J. Penna [et al.] // J. Pediat. (Rio J). - 2006. - Vol. 82. - P. 325-334.
6. Intensity of inflammation, density of colonization and interleukin-8 response in the gastric mucosa of children infected with Helicobacter pylori / M. Camorlinga-Ponce, F. Aviles-Jimenez, L. Cabrera [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8. - P. 554-560.
7. Prevalence of Helicobacter pylori and CagA antibodies in patients with precancerous gastric lesions, gastric cancer, and duodenal ulcer in Mexico / M. Camorlinga-Ponce, L. Flores-Luna, E. Lazcano-Ponce [et al.] // Helicobacter. - 2004. - Vol. 11. - P. 350-351.
8. Prevalence of CagA-bearing Helicobacter pylori strains detected by the anti-CagA assay in patients with peptic ulcer disease and in controls / C.K. Ching, B.C.Y. Wong, E. Kwok [et al.] // Amer. J. Gastroenerol. - 1996. - Vol. 91. - P. 949-953.
9. Molecular haracterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer / A. Covacci, S. Censini, M. Bugnoli [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 5792-579.
10. Serologic detection of infection with cagA Helicobacter pylori strains / T.L. Cover, Y. Glupczynski, A. Lage [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol. 33. - P. 1496-1500.
11. CagA status in dyspeptic patients with and without peptic ulcer disease in Turkey: association with histopathologic findings / L. Demirturk, A.M. Ozel, Yazga, [et al.] // Helicobac-
ter. - 2001. - Vol. 6. - P. 163-168.
12. IgG subclass response to Helicobacter pylori and CagA antigens in children / K. Dzierzanowska-Fangrat, M. Raeiszadeh, D. Dzierzanowska [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 134. - P. 442-446.
13. IgG subclass response to Helicobacter pylori and CagA antigens in children / K. Dzierzanowska-Fangrat, M. Raeiszadeh, D. Dzierzanowska [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8. - P. 370.
14. Prevalence of CagA, VacA antibodies in symptomatic and asymptomatic children with Helicobacter pylori infection / Y. Elitsur, C. Neace, M.C. Werthammer, W.E. Triest // Helicobacter. - 1999. - Vol. 4. - P. 100-105.
15. Serum CagA antibodies in asymptomatic subjects and patients with peptic ulcer: lack of correlation of IgG antibody in patients with peptic ulcer or asymptomatic Helicobacter pylori gastritis / D.Y. Graham, R.M. Genta, D.P. Graham, J.E. Crab-
tree // J. Clin. Pathol. - 1996. - Vol. 49. - P. 829-832.
16. Hook-Nikkanne J., Perez-Perez G.I., Blaser M.J. Antigenic characterization of Helicobacter pylori strains from different parts of the world // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1997. - Vol. 4. - P. 1592-1597.
17. Helicobacter pylori infection: CagA-specific antibodies are associated with clinical outcome, but not with HLA-class II polymorphisms of the host / E. Kunstmann, C. Hardt, J.E. Crabtree [et al.] // Int. J. Med. Microbiol. - 2003. - Vol. 292. - P. 537-540.
18. Lee A. Future research in peptic ulcer disease // Scand. J. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 29 (suppl. 205). - P. 51-58.
19. Antral Nodularity and positive cagA serology are distinct and relevant markers of severe gastric inflammation in children with Helicobacter pylori infection / F. Luzza, L. Pensabene, M. Imeneo [et al.] // Helicobacter. - 2002. - Vol. 7. - P. 46-52.
20. CagA and VacA: virulence factors of Helicobacter pylori in Thai patients with gastroduodenal diseases / V. Mahachai, P. Tangkijvanich, N. Wannachai [et al.] // Helicobacter. - 1999. - Vol. 4. - P. 143-147.
21. Clinical significance of Helicobacter pylori seropositivity and seronegativity in asymptomatic blood donors / M. Menegatti, J. Holton, M.R.C. Path [et al.] // Dig. Dis. - 1998. - Vol. 43. - P. 2542-2548.
22. Serologic detection of Helicobacter pylori infection with cagA-positive strains in duodenal ulcer, gastric cancer, and asymptomatic gastritis / S. Miehlke, M.F. Go, J.G. Kim [et al.] // J. Gastroentrol. - 1998. - Vol. 33 (suppl. X). - P. 18-21.
23. Nijevitch A.A., Akhmadeeva E.N. Does anti-Cag a immune response mediate a peptic ulcer formation in childhood? // GUT supplement. - 2011. - Vol. 60, №3. - P. 1357-1358.
24. Oderda G. Endoscopic aspects of Helicobacter-positive gastritis // Acta Endosc. - 1994. - Vol. 24. - P. 163-167.
25. Serologic IgG recognition of Helicobacter pylori cytotoxin-associated protein, peptic ulcer and gastroduodenal pathology in childhood / G. Oderda, N. Figura, P.F. Bayeli [et al.] // Eur. J. Gastroentrol. Hepatol. - 1993. - Vol. 5. - P. 695-699.
26. Helicobacter pylori infection, anti-cagA antibodies and peptic ulcer: a case-control study in Italy / D. Palli, M. Menegatti, G. Masala [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 1015-1020.
27. Immunoblot analysis of humoral immune response to Helicobacter pylori in children with and without duodenal ulcer / G.A. Rocha, A.M.R. Oliveira, D.M.M. Queiroz [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 1777-1781.
28. Helicobacter pylori IgG response in relation to gastric inflammation in children and adolescents / W. Romanczuk, K. Dzierzanowska-Fangrat, J.E. Crabtree [et al.] // Helicobacter. - 2003. - Vol. 8. - P. 380.
29. Interactions between Helicobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding / W.A. Stack, J.C. Atherton, G.M. Hawkey [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 497-506.
30. Helicobacter pylori: host responses in peptic ulceration / Z. Xiang, M. Bugnoli, R. Rappuoli [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 900-901.

Helicobacter pylori (H. pylori) в настоящее время рассматривается в качестве ведущего этиопатогенетического фактора формирования язвенной болезни (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) у детей и взрослых [5]. Было показано, что около 80 % случаев ЯБЖ и почти 100 % случаев ЯБДК ассоциированы с H. pylori инфекцией.

В то же время, хотя активная хеликобактерная инфекция распространена как минимум у 50 % населения земного шара, лишь сравнительно небольшая часть (около 20 %) страдает ЯБ [8]. Рядом авторитетных зарубежных исследователей было высказано предположение, что ответственность за формирование наиболее тяжелых форм гастродуоденальной патологии несут т.н. факторы патогенности бактерии, в связи с чем штаммы H. pylori, ассоциированные с ЯБ, получили названия «ульцерогенных» [18].

Впоследствии было установлено, что гены H. pylori, входящие в состав т.н. островка патогенности Cag (CagA pathogenicity island, Cag PAI), ответственны за развитие воспалительного иммунного ответа, опосредованного экспрессией интерлейкина-8 - провоспалительного цитокина, способствующего усиленному хемотаксису нейтрофильных гранулоцитов в структуры слизистой оболочки желудка (СОЖ) [3, 6]. Полученные данные побудили ряд зарубежных исследователей к предложению переименовать «ульцерогенные» штаммы в «гипервоспалительные» [18]. CagA - позитивные штаммы H. pylori, были впервые описаны в 1993 году A. Covacci и соавт. [9]. CagA - антиген был описан данной группой авторов как 128 KDa иммунодоминантный протеин, определявшийся у штаммов хеликобактерий, проявлявших цитотоксические свойства, в связи с чем ген, кодирующий данный антиген, получил название cytotoxin-associated gene A (CagA). Наряду с обнаружением CagA-антигена все той же группе авторов удалось впервые определить наличие серологического иммунного ответа к 128 - KDa протеину H. pylori, используя технологию ELISA. В ближайшее же время подобные находки были сделаны и у детей с H. pylori-инфекцией [25]. Авторами была показана тесная связь между наличием IgG к CagA-антигену с резким повышением уровня пепсиногена I, что предопределяло высокий уровень пептической угрозы для данной группы пациентов детского возраста. Совместные исследования, проведенные группой ученых из Сиены, Турина (Италия) и Лиддса (Великобритания), показали, что пациенты с ЯБДК имеют несомненно более высокий уровень системного IgG серологического ответа к CagA-антигену, чем пациенты с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом и ЯБЖ [30]. Аналогичные данные были представлены и детскими гастроэнтерологами [24, 25].

Эту взаимосвязь подтвердили данные серологического скрининга пациентов с H. pylori инфекцией, проведенные в Германии, Италии и других странах Западной Европы [10, 17, 19, 21, 26], Испании [4], в Восточной Европе [12, 13], Латинской Америке [7, 27]. Крупномасштабные исследования, проведенные в Российской Федерации, также подтвердили наличие тесной взаимосвязи между анти-CagA серологическим иммунным ответом и формированием наиболее тяжелых форм гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori. [1, 2]. Так, распространенность антител к CagA-антигену среди подростков была тесно ассоциирована с «язвенным» анамнезом и «кислотно-пептическими» симптомами в детском возрасте [2].

Педиатрическая популяция имеет свои существенные отличия от взрослых пациентов в формировании иммунного анти-CagA-ответа [21]. Так, в детском возрасте анти-CagA антитела чаще встречаются при ЯБДК, чем у взрослых, и при этом частота встречаемости антител к антигенам Cag PAI значительно увеличивалась в старшей возрастной группе [25, 27]. Гистологическая картина СОЖ у детей с анти-CagA антителами демонстрировала более тяжелую степень деструкции слизистой оболочки, более выраженные признаки воспаления (в первую очередь тяжелую степень нейтрофильной инфильтрации, а также наличие лимфоидных фолликулов) в сравнении с серонегативными пациентами [19, 25].

Наряду с этим на характер связи между анти-CagA-иммунным ответом и гистологическими изменениями значительное влияние оказывают этнические различия. Так, в отличие от данных G. Oderda и соавт. [25], упомянутых выше, в популяции детей из США, отсутствовал корреляционный параллелизм между анти-CagA антителами и присутствием нейтрофильной инфильтрации и наличием лимфоидных фолликулов в СОЖ [14]. Более того, в другом крупном североамериканском исследовании не было показано взаимосвязи между ЯБ и наличием анти-CagA IgG, а также не было найдено связи между антителами и морфологической картиной СОЖ у взрослых [15]. Подобные результаты были получены исследователями в странах Юго-Восточной Азии [22], где серопозитивные в отношении Cag PAI штаммов H. pylori пациенты с большей частотой встречались в группе с хроническим гастритом, а не с ЯБ [20].

По мнению авторитетных исследователей из США, это связано с тем, что штаммы H. pylori, используемые для приготовления диагностических систем ELISA в США и Юго-Восточной Азии, имеют очень высокую степень антигенного сходства [16]. По-видимому, в этнических популяциях США и жителей Юго-Восточной Азии, CagA штаммы не являются доминантными инфект-агентами, а являются «транзитными пассажирами» [10]. Особенности организма-хозяина формируют своеобразную селекцию, отбор инфект-агента и, по всей видимости, наличие популяционно-приобретенного иммунного анти-CagA ответа не способно защитить организм хозяина от инфицирования гетерологичными штаммами H. pylori в США и странах Юго-Восточ- ной Азии.

Специфичность суммарного IgG анти-CagA серологического ответа в целом приближается к 92 % по отношению к стандарту (культура H. pylori) [10]. Это характеризует определение анти-CagA антител, как высокоспецифичный метод диагностики. Следует отметить, что стандартная культура во время пассажа in vitro может утерять способность экспрессировать CagA-антиген, что приводит к ложнопозитивным результатам тестирования [10]. Таким образом, с учетом этого фактора специфичность серологического определения антител к CagA-антигену H. pylori фактически приближается к 100 %.

Этот метод значительно превосходит по диагностическому значению ПЦР и культуральный метод, поскольку оба они требуют проведения эндоскопии, что существенно увеличивает дороговизну обследования и ограничивает показания для его проведения пациентами с кислотно-пептической симптоматикой.

Попытки определять субклассы антител к CagA антигену у детей представляли исключительно теоретический интерес. Было показано, что субклассы IgG1, и IgG3 к Cag PAI умеренно коррелировали с наличием хронического воспаления в антральном отделе СОЖ, а IgG3 умеренно коррелировали с плотностью бактериальной колонизации СОЖ [12].
Однако, не было обнаружено существенных количественных различий в концентрации субклассов IgG к Cag А между пациентами с ЯБ и неязвенной диспепсией [13]. В то же время, если рассчитывалась суммарная концентрация IgG, то разница между этими группами больных становилась очевидной.

Исследования последних лет показали прямую корреляционную взаимосвязь между титром антител к Cag-A с возрастом пациентов, морфологическими проявлениями гастрита и размером язвенного дефекта в детском возрасте [23].

Наличие антител к Cag PAI существенно повышало уровень риска предсказания ЯБ (ОШ = 6,2) [26], а также и риска кровотечения из язвы (ОШ = 3,3 против 1,6) у взрослых пациентов [29]. Кроме того, многократное увеличение концентрации антител к Cag-A-антигену у пациентов с H. pylori инфекцией, по мнению ведущих оте­чественных и зарубежных специалистов, является одним из основных показаний для проведения антихеликобактерной терапии (принимая во внимание маркерную роль анти-CagA-антител в диагностике осложнений), а последующее снижение анти-CagA-антител - дополнительным критерием эффективности проводимой терапии [1, 11].

Подводя итог вышесказанному, хотелось бы подчеркнуть важность определения антител к Cag PAI в педиатрической клинической практике в странах Европейского региона. Более широкое внедрение данного теста в качестве рутинной процедуры позволило бы с высокой степенью точности определять популяцию детей, подлежащих антихеликобактерной терапии, принимая во внимание роль анти-CagA-антител в качестве маркера тяжелых форм гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori.

Рецензенты:

Латыпова Л.Ф., д.м.н., профессор кафедры педиатрии и детской хирургии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирская ГМУ», г. Уфа.

Ахметов Р.А., д.м.н., профессор кафедры педиатрии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирская ГМУ», г. Уфа.

Работа поступила в редакцию 23.02.2012.


Библиографическая ссылка

Нижевич А.А., Кучина Е.С., Ахмадеева Э.Н. ЗНАЧЕНИЕ АНТИ-CAGA СЕРОЛОГИЧЕСКОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С HELICOBACTER PYLORI // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 212-215;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29746 (дата обращения: 22.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074