Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ

А.С. Рощик, О.И. Колесникова, А.В. Федоров
В связи с высокой частотой геморрагического синдрома и его вкладом в летальность изучено состояние системы гемостаза у 53 детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии БФМ-90. Установлена различная степень нарушений свертывающей активности крови, от умеренного до выраженного ее повышения, а у отдельных больных – развитие ДВС-синдрома. С целью предупреждения и лечения геморрагического синдрома у детей с острым лейкозом необходима своевременная диагностика нарушений системы гемостаза. Исследование проведено на базе отделения гематологии Алтайской краевой клинической детской больницы, г. Барнаул.

Острые лейкозы - самая частая форма опухолевых заболеваний у детей [1]. В структуре злокачественных опухолей острые лейкозы составляют около 32%[4]. Среди острых лейкозов превалируют острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - до 80% [3]. С начала 90-х годов XX века в России стандартом в лечении ОЛЛ стал протокол ALL-BFM-90, что позволило кардинально изменить исходы острых лейкозов, еще совсем недавно считавшимися абсолютно фатальными заболеваниями [6,7]. Так, в настоящее время ремиссия при острых лимфобластных лейкозах достигает 95%. Вместе с тем предусмотренная протоколом ALL-BFM-90 интенсивная химиотерапия, в частности, высокие дозы метотрексата, циклофосфана и антрациклинов, приводят к развитию тяжелых осложнений - инфекционно-септических, органотоксических, требующих высококачественной сопроводительной терапии [5]. В последнее время недостаточное внимание уделяется не менее тяжелому осложнению, сопутствующему ОЛЛ, - геморрагическому синдрому, который наряду с прочими осложнениями препятствует проведению терапии в полном объеме, негативно влияя на результаты лечения больных. Данные литературы свидетельствуют о несвоевременной и недостаточной диагностике нарушений системы гемостаза и их коррекции у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии [1]. Генез геморрагического синдрома при гемобластозах у детей сложен, поскольку имеет прямую взаимосвязь с основным злокачественным процессом, противоопухолевым лечением и осложнениями. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение роли нарушений системы гемостаза в развитии геморрагического синдрома у детей с ОЛЛ.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 53 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет; распределение детей по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Анализ возраста пациентов показал, что ОЛЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей дошкольного возраста (37,6%), различия между группами достоверны χ2 = 19,544 (р<0,01). По полу пациенты распределялись следующим образом: девочек - 21 (39,6%), мальчиков - 32 (60,4%), различия между группами недостоверны χ2 = 2,28 (р>0,05).

Исследование системы гемостаза пациентам проводилось на высоте клинических проявлений (до начала лечения) и в динамике заболевания. Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания представлен на рис. 1.

Таблица 1. Распределение детей с ОЛЛ по возрасту и полу

 

Пол

Группа детей

До 1 года

1-3 года

3-7 лет

7-12 лет

Старше
12 лет

Всего

Мальчики

3

13

8

4

4

32

Девочки

1

3

12

5

-

21

Всего

4

16

20

9

4

53

p

Рис. 1. Клинические проявления ОЛЛ в дебюте заболевания

Состояние системы гемостаза оценивалось по показателям активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового (ПТВ) по Quick (1935) и тромбинового времени (ТВ), эхитоксового времени (ЭВ); уровень растворимого фибрина в плазме оценивали с помощью орто-фенантролинового теста по Елыкомову В.А. и Момоту А.П., концентрацию фибриногена в плазме - по Clauss, активность антитромбина III - амидолитическим методом, скрининг нарушений в системе протеина С - по оценке нормализованного отношения (НО), XII-а зависимого лизиса эуглобулинов - по Еремину Г.Ф. и Архипову А.Г., лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации Лычева В.Г., Дорохова А.Е. с подсчетом индекса резерва плазминогена, уровень плазминогена амидолитическим способом [2].

Результаты проведенных нами ранее исследований системы гемостаза у детей с ОЛЛ на высоте клинических проявлений с помощью стандартизованных высокоинформативных методов показали наличие разнонаправленных сдвигов по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). В связи, с чем пациенты были разделены на две группы. Первую группу (1) составил 26 пациент, у которых уровень РФМК не превышал 150 мкг/мл, вторую группу (2) - 27 пациента с уровнем РФМК выше 150 мкг/мл.

Результаты

В дебюте заболевания, до химиотерапии, у больных обеих групп отмечался геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках и имел одинаковую степень выраженности (2,3±0,1 и 2,3±0,3 балла соответственно, р>0,05).

Анализ показателей гемостаза (табл. 2) до лечения показал, что у больных 1 группы отмечалась тромбоцитопения, умеренная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АТПВ и уровню тромбинемии, параллельно регистрировалась гипокоагуляция по ПТВ, ТВ, ЭВ и депрессия фибринолиза со снижением резерва и уровня плазминогена. Исходные показатели у пациентов группы 2 характеризовались также тромбоцитопенией, но у больных данной группы установлена выраженная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АПТВ и уровню РФМК, снижение физиологических антикоагулянтов, сопровождающиеся, как и у больных группы 1 угнетением фибринолиза, снижением резерва и уровня плазминогена.

Таблица 2. Исходные показатели гемостаза у больных с ОЛЛ (Х ± m)

Методы исследования

Результаты исследования

Группа 1

Группа 2

Группа сравнения

Количество тромбоцитов в крови, x109

55,9±10,3*

52,0±19,3*

258,2±6,4

АПТВ, сек.

30,6±1,2*

34,4±1,4*

37,6±0,4

ПТВ, сек.

13,9±0,5*

18,0±2,0*

12,7±0,26

ТВ, сек.

18,2±0,9*

15,2±0,7*

13,6±0,29

ЭВ, сек.

27,3±1,2*

30,0±3,4*

24,0±0,66

РФМК, мкг/мл

65,0±8,0*

210±13,9*

38,7±0,5

Фибриноген, г/л

3,4±0,3

3,5±0,4

3,0±0,1

Антитромбин III, %

95,8±18,7

79,7±14,1*

116,3±4,1

НО

0,96±0,1

0,61±0,1*

0,9±0,01

XII-ЗЛЭ, мин.

32,6±4,4*

31,6±4,2*

6,2±0,2

ИРП, %

58,7±4,8*

79,4±14,1*

100,0±0,1

Плазминоген,%

56,9±5,8*

62,0±8,7*

103,0±0,3

Примечание: * - достоверность отличий от показателей в группе сравнения.

В динамике, на фоне терапии, у больных группы 1 отмечается повышение числа тромбоцитов на протоколе I с последующей положительной тенденцией. Показатели АПТВ сменились на гипокоагуляцию, на фоне прироста РФМК в 1,5 раза, по сравнению с исходными показателями. По ПТВ, ЭВ гипокоагуляция усиливалась с максимальной выраженностью на протоколе I. Концентрация фибриногена достоверно снижалась, по сравнению с исходным уровнем, а затем нормализовалась. Эти изменения сопровождались снижением активности АТ III к окончанию протокола II. Исходная депрессия фибринолиза сохранялась на всех этапах химиотерапии в этой группе больных. Динамика показателей гемостаза больных первой группы представлена на рис. 2.

Результаты исследования системы гемостаза у пациентов второй группы представлены на рис. 3.

На фоне лечения у больных группы 2 показатели АПТВ на протоколе I меняются на гипокоагуляцию, уровень РФМК снижается в 2 раза, по сравнению с исходными показателями. В динамике, на протоколе II отмечается незначительное повышение свертывающей активности крови. Замедление свертывания крови по ПТВ, ТВ и ЭВ было зарегистрировано до лечения и в динамике достоверно не изменялось. Гипокоагуляция по ПТВ и ЭВ, свидетельствуют о снижение синтеза факторов протромбинового комплекса, что обусловлено инфильтрацией печени бластными клетками. Также на протоколе I происходит достоверное снижение концентрации фибриногена с последующей нормализацией. Исходно низкая активность АТ III, сочеталась с угнетением фибринолиза не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам. Клинически в данной группе больных чаще регистрировались: тромбогеморрагический синдром, инфекционно-токсические и полиорганные поражения - печеночная, легочно-сердечная и почечная недостаточность.

p

Рис. 2. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 1

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей

p

Рис. 3. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 2

Примечание: * - достоверность отличий от исходных показателей

Выводы

Таким образом, у детей с ОЛЛ развиваются сложные нетипичные нарушения в системе гемостаза в дебюте заболевания и усугубляются на фоне проведения химиотерапии. Установлена различная степень нарушений свертывающей активности крови, от умеренного до выраженного ее повышения, а у отдельных больных - развитие ДВС-синдрома. В связи с этим диагностика нарушений системы гемостаза у детей с ОЛЛ необходима до программной химиотерапии и в динамике для своевременной коррекции выявленных нарушений с целью предупреждения тромбогеморрагических осложнений.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. // Лекозы у детей - Л.: Медицина. - 1988. - С. 248.
  2. Баркаган З.С., Момот А.П. // Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед. - 2001.
  3. Борисович Н.В., Белевцев М.В., Алейникова О.В. // Иммунологическая характеристика первых рецидивов острых лимфобластных лейкозов у детей и оценка эволюции иммунофенотипа бластных клеток в рецидиве. Гематология и трансфузиология. - 2004. - №2. - С. 14.
  4. Заридзе Д.Г. // Эпидемиология детских лейкозов. Арх.пат. - 1997. - №5. - С.65.
  5. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. // Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва - Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2007. - Т.6, №4. - С. 13.
  6. Breiteeld P.P. // Acutae lymphoblastic leukemia. Blood Disease of infancy and Childhood/ed D.R.Miller. - Baltimore. - 1990. - P. 175.
  7. Lukens J.N. // Acute lymphoblastic leukemia. Wintrobe´s Clinical Hematology/Eds G.R.Lee et al. - London. - 1993. - P.1892.

Библиографическая ссылка

А.С. Рощик, О.И. Колесникова, А.В. Федоров ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2009. – № 4. – С. 75-79;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=1916 (дата обращения: 25.04.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252