В настоящее время стандартом противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) является комбинация пегилированного интерферона – альфа (Пег – ИНФ – альфа) и рибавирина, обеспечивающая 40–50 % в частоте достижения СВО при инфицировании HCV 1 генотипа при продолжительности лечения в течение 48 недель и 70–90 % при инфицировании HCV 2 и 3 генотипов и проведения лечения в течение 24 недель [1, 3, 4, 5, 7].
Формирование СВО сегодня приравнивается к эрадикации HCV инфекции [9, 10], что подтверждается стойкой авиремией в течение длительного времени у > 99 % больных (долгосрочный вирусологический ответ) [10], отсутствием выявления РНК HCV в тканях печени и периферических мононуклеарных клетках, стойкой нормализацией уровня аминотрансфераз, улучшением гистологических данных [11] и, что самое главное, улучшением выживаемости (как общий, как и «печеночный») за счет снижения частоты формирования цирроза печени, в том числе декомпрессионного, гепатоцеллюларной карциномы, жизнеугрожающих внепочечных проявлений (криоглобулинемического васкулита, неходжкинской B-клеточной лимфомы [8, 11].
Большим достижением современной ПВТ ХГС явилась разработка алгоритма «ПВТ, основанной на вирусологическом ответе», отражающей индивидуализированный подход в лечении больных исходя из прогностической значимости генотипа HCV и кинетики вирусной нагрузки во время лечения.
Цель исследования: определение частоты устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С при применении различных схем комбинированной противовирусной терапии.
Материалы и методы исследования
В исследование включены взрослые пациенты в возрасте 18–58 лет с хроническим гепатитом С, вызванным HCV генотипов 1, 2, 3, которые ранее не получали противовирусного лечения.
Критериями включения в исследование являлись: серологическое подтверждение гепатита С положительным результатом антител к HCV методом ИФА, качественное и количественное определение РНК HCV с помощью ПЦР, отсутствие изменений со стороны органов кроветворения, почек, щитовидной железы, количество нейтрофилов более 3,0х109/л, тромбоцитов более 100х109/л, гемоглобина более 120 г/л для женщин и более 130 г/л для мужчин, нормальные уровни креатинина и тиреотропного гормона.
Критериями исключения являлись: ВИЧ-инфекция, туберкулез, проводившаяся ранее ПВТ по поводу ГС, системная иммуномодулирующая или противоопухолевая терапия в течение предшествующих 6 мес., пациенты с сахарным диабетом, психическими расстройствами, иммунологически обусловленными заболеваниями, декомпенсированным циррозом печени, тяжелыми хроническими декомпенсированными заболеваниями, страдающие алкоголизмом и наркоманией, беременные и кормящие женщины, мужчины, имеющие беременных половых партнерш.
Этиологическую верификацию гепатитов проводили с помощью серологических методов с определением анти-HCV core, неструктурных белков NS3, NS4, NS5, молекулярно-биологических методов – полимеразной цепной реакции на аппарате Термоциклер для амплификации нуклеиновых кислот IQ5 CUCLER в реальном времени с определением генотипа вируса и вирусной нагрузки. Определяли также степень фиброза (по шкале METAVIR – F0, F1, F2, F3 , F4) методом ультразвуковой эластометрии печени. Противовирусную эффективность оценивали по наличию быстрого вирусологического ответа – уменьшение виремии в 100 раз и более (> 2 log10) от исходного уровня через 4 недели терапии, раннего вирусологического ответа – уменьшение виремии в 100 раз и более (> 2 log10) от исходного уровня через 12 недель терапии, непосредственного вирусологического ответа – отсутствие РНК-HCV по окончании курса противовирусной терапии (через 24 и 48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С).
Результаты исследования и их обсуждение
В клиническое исследование включены 293 больных с хроническим вирусным гепатитом С. Больные разделены на четыре группы. Первая группа – 21 больной с 1 генотипом хронического гепатита С получал стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Вторая группа – 28 больных со 2–3 генотипами хронического гепатита С получали стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавириом 10,6 мг/кг/сут. Третья группа – 116 больных с 1 генотипом хронического гепатита С получали терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Четвертая группа – 128 больных со 2–3 генотипами хронического гепатита С получали терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Курс лечения пациентов с 1 генотипом составил – 48 недель, а пациентов со 2–3 генотипами – 24 недели.
По полу больные были распределены следующим образом: среди пациентов первой группы было 23 мужчины (46 %) и 26 женщин (54 %). Среди пациентов второй группы было 13 мужчин (46 %) и 15 женщин (54 %). В третьей группе – 48 мужчин (41 %) и 68 женщин (59 %), в четвертой группе – мужчин – 40 (31 %), женщин – 88 (69 %). Во всех группах доминировали пациенты женского пола.
Среди пациентов первой группы высокая вирусная нагрузка (более 400000 МЕ/МЛ) регистрировалась у 9 пациентов (43 %), низкая вирусная нагрузка у 12 больных (57 %). Во второй группе у 7 (25 %) больных отмечалась высокая вирусная нагрузка и у 21 больного (75 %) низкая вирусная нагрузка. В третьей группе пациентов высокая вирусная нагрузка зарегистрирована у 53 (46 %) пациентов и низкая вирусная нагрузка у 63 (54 %) пациентов. В четвертой группе соответственно 49 (38 %) и 79 (62 %) больных. Во всех группах у большинства больных выявлена низкая вирусная нагрузка.
Оценка степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С принципиально важна в клинической практике для определения прогноза и показаний к лечению. Кроме того, у этих больных нередко морфологические критерии используются для оценки результатов лечения. Перед началом противовирусной терапии в первой группе обследовано 17 (81 %) пациентов: у 2 человек (11 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени – у 5 (29 %), F2 степени – у 6 больных (36 %), 3 пациента имели фиброз F3 (18 %), и F4 степени выявлен у 1 больного (6 %). Во второй подгруппе обследовано 2 (85 %) пациентов, выявлен фиброз F0 степени – у 4 больных (17 %), F1 степени – 5 больных (21 %), F2 степени – 8 (33 %), F3 степени – 5 (21 %), F4 степени – 2 (8 %). В третьей группе обследовано 92 (79 %) пациентов: у 18 человек (20 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени – у 19 (21 %), F2 степени – у 26 больных (27 %), 21 пациент имел фиброз F3 (23 %) и F4 степени выявлен у 8 больных (9 %). В четвертой группе обследовано 97 (76 %) пациентов, выявлен фиброз F0 степени – у 16 больных (16 %), F1 степени – 18 больных (19 %), F2 степени – 34 (25 %), F3 степени – 20 (21 %), F4 степени – 9 (9 %) (рисунок 10). Во всех группах преобладали больные с фиброзом F1 и F2.
Группы были сопоставимы по полу, генотипам, вирусной нагрузке, выраженности фиброза печени .
У пациентов оценивали быстрый вирусологический ответ – через 4 недели от начала лечения. На фоне лечения через 4 недели в первой группе HCV РНК не определялась у 10 больных (47 %), у 10 пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 20 пациентов (95 %) первой группы. Во второй группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 20 больных (71 %), у 6 пациентов (21 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 26 пациентов (92 %) второй группы. В третьей группе на фоне лечения через 4 недели HCV РНК не определялась у 52 больных (45 %), у 55 пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 107 пациентов (92 %) третьей группы. В четвертой группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 101 больного (79 %), у 24 пациентов (19 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 125 пациентов (98 %) четвертой группы.
При анализе раннего вирусологического ответа (через 12 недель от начала терапии) в первой группе пациентов полная элиминация HCV РНК произошла у 19 (90 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у 2 пациентов; таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 21 больного первой группы (100 % случаев). Во второй группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 24 пациентов (86 %), у 4 пациентов (14 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 28 пациентов (100 % случаев) второй группы. В третьей группе через 12 недель от начала терапии полная элиминация HCV РНК произошла у 93 (80 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у 11 пациентов (10 %); таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 104 больных третьей группы (90 % случаев). В четвертой группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 117 пациентов (91 %), у 3 пациентов (3 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 120 пациентов (94 % случаев) четвертой группы.
При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в первой группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 17 (81 %) пациентов. Два пациента сняты по медицинским показаниям, в связи с развитием на 24-й неделе терапии неспецифического язвенного колита и аутоиммунного тиреоидита. Отказ от противовирусной терапии у 1 больного на 25-й неделе, вирусологический прорыв зарегистрирован на 24-й неделе лечения у одного пациента; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 17 больных первой группы (81 % случаев). Во второй группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 24 пациентов (85 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 3 пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 14-й неделе диагностирован у одного пациента. Во второй группе непосредственный вирусологический ответ на 24-й неделе достигнут у 24 пациентов (85 % случаев).
При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в третьей группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 78 (67 %) пациентов. Вирусологический прорыв на 24-й неделе лечения выявлен у 15 больных, развитие депрессии на 24 и 35-й неделе диагностирован у 2 пациентов, отказ от продолжения лечения у 8 больных; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 67 % больных первой группы (78). В четвертой группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 113 пациентов (88 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 2 пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 16-й неделе диагностирован у одного пациента, у 3 пациентов развитие психоза на фоне употребления психоактивных веществ. В четвертой группе непосредственный вирусологический ответ на 24 недели достигнут в 88 % случаев (113 пациентов).
При оценке устойчивого вирусологического ответа, проведенного через 6 месяцев после завершения терапии, в первой группе пациентов на контроль эффективности лечения обратилось 76 % пациентов (13 из 17 больных). Полная элиминация HCV РНК достигнута у 11 (85 %) пациентов. У двух пациентов зарегистрирован вирусологический прорыв 15 %. Во второй группе больных при оценке устойчивого вирусологического ответа на контроль эффективности лечения обратилось 86 % пациентов (21 из 24 больных). HCV РНК не определялась у 18 пациентов (86 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 3 пациентов (14 % случаев).
При оценке устойчивого вирусологического ответа в третьей группе пациентов на контроль эффективности лечения обратилось 69 % пациентов (54 из 78 больных). Полная элиминация HCV РНК достигнута у 40 (74 %) пациентов. Рецидив заболевания выявлен у 14 (26 %) больных. В четвертой группе больных на контроль эффективности лечения обратилось 59 % пациентов (67 из 113 больных). Устойчивый вирусологический ответ достигнут у 52 пациентов (77 % случаев). У 15 пациентов выявлен рецидив заболевания в 22 % случаев.
Выводы
1. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов с 1 генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 85 % случаев.
2. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов со 2–3 генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 86 % случаев.
3. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов с 1 генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 74 % случаев.
4. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов со 2–3 генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 77 % случаев.
Рецензенты:
Рахматуллов Ф.К., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой «Внутренние болезни» Пензенского государственного университета, г. Пенза;
Микуляк Н.И., д.м.н., заведующий кафедрой «Физиология человека» Пензенского государственного университета, г. Пенза.