Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

PROCALCITONIN AND INTERLEUKIN-1β: MARKERS OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONS SINDROM ON PATIENTS AFTER REPLACEMENT HERT VALVES

Ponasenko A.V. 1 Khutornaya M.V. 1 Golovkin A.S. 1 Kondyukova N.V. 1 Sardin E.S. 1 Grigoriev E.V. 1
1 Federal State Budgetary Institution «Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases»
В настоящее время исследование модели патофизиологического процесса, называемого системным воспалительным ответом, направлено на определение его основных принципов и поиск легко определяемых в медицинской практике маркеров. В нашем исследовании было определены динамические колебания концентраций маркеров острого воспаления ‒ прокальцитонина (ПКТ) и интерлейкина-1 (ИЛ1). В наше исследование включены 110 пациентов с различными проявлениями системного воспалительного ответа в течение раннего послеоперационного периода. Все они прошли через протезирование клапанов сердца в условиях искусственного кровообращения. Все пациенты имели диагноз «инфекционный эндокардит». Ни один пациент не имел сепсиса после операции. Мы обнаружили, что высокие концентрации интерлейкина-1β (более 5,0 пг/мл, р < 0,001) до операции могут быть ценным маркером прогноза, а уровень прокальцитонино может предсказать осложнения в раннем послеоперационном периоде у больных без системной инфекции.
Nowadays research of model pathophysiological process called systemic inflammatory response, as directed on the determination of its fundamentals, and the search of easily identifiable markers in medical practice. In our study was to determine the dynamic oscillations of concentrations of markers of acute inflammation: procalcitonin (PCT) and interleukin-1 (IL1). Our investigation included 110 patients with various manifestations of systemic inflammatory response during the early postoperative period. All of them underwent heart valve replacement with cardiopulmonary bypass. All patients had a diagnosis of «endocarditis». No one a patient had not a sepsis after surgery. We found that high concentrations of interleukin-1β (more than 5,0 pg/ml, p < 0,001) before the operation may be a valuable marker of prognosis, and procalcitonin level may predict the complications during the early postoperative period in patients without systemic infection.
systemic inflammatory response syndrome
procalcitonin
interleukin-1
replacement heart valves
cardiopulmonary bypass
1. Gelfand B.R., Burnevich S.Z., Gelfand E.B., Brazhnik T.B., Sergeeva N.A., Infekcii v hirurgii, 2007, no. 5 (1), pp. 9–15.
2. Cilina S.V., Govorova N.V., Dolgih V.T., Anesteziologija i reanimatologija, 2008, no. 3, pp. 29–31.
3. Velkov V.V., Laboratorna Dіagnostika, 2010, no.2 (52), pp. 39–76. APACHE II: A severity of disease classification system / W.A. Knaus, E.A. Draper, D.P. Wagner, J.E. Zimmerman // Crit Care Med., 1985, no. 13, pp. 818–29.
4. Knaus W.A., Draper E.A. , Wagner D.P., Zimmerman J.E., Crit Care Med., 1985, no. 13, pp. 818–29.
5. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A. Schein R.M., Sibbald W.J., Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992, no. 10(6), pp. 1644–1655.
6. Gendrel D., Bohuon C. , Pediatr Infect Dis J, 2000, no.19 (8), pp. 679–687.
7. Yukioka H., Yoshida G., Kurita S., Kato N., Ann. Acad. Med.Singapore, 2001, no. 30 (5), pp. 528–531.
8. Schuetz P., Albrich W., Mueller B., BMC Med., 2011, no. 22 (9), pp. 107–109.
9. Vincent J-L., Moreno R., Takala J., Willatts S., De Mendonça A., Bruining H., Reinhart C.K., Suter P.M., Thijs L.G., Intensive Care Med., 1996, no. 22(7), pp. 707–10.

Увеличение количества кардиохирургических операций на открытом сердце, проводимых для коррекции клапанных пороков различной этиологии, влечет за собой необходимость поиска маркеров прогноза и оценки качества течения раннего послеоперационного периода у данной категории пациентов. Системный воспалительный ответ (СВО) является одним из типовых патофизиологических процессов, направленных на репарацию тканей после массивного повреждения, в том числе и после операций на открытом сердце, проводимых в условиях искусственного кровообращения.

Определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в настоящее время широко применяется с исследовательской и практической целью. Другим, широко используемым биохимическим маркером системной воспалительной реакции, является прокальцитонин. Прокальцитонин (ПКТ) традиционно трактуется как маркер развития инфекционного процесса [1, 6], а также индикатор полиорганной недостаточности при осложнённом течении СВО [3, 7]. Однако наибольшую диагностическую ценность представляет только динамическое наблюдение за уровнем этих биологически активных веществ [2].

Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования явилась оценка значимости определения концентраций маркеров острого воспаления: прокальцитонина (ПКТ) и интерлейкина 1β (ИЛ1β) в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших операцию по протезированию клапанов сердца в условиях искусственного кровообращения.

Материалы и методы исследования

В исследование включены пациенты с верифицированным диагнозом инфекционного эндокардита, подвергшихся оперативному вмешательству на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения в объёме клапанного протезирования на базе ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН г. Кемерово, Россия, с 2010 по 2013 годы.

Критериями включения в группу исследования являлись установленный клинически и инструментально диагноз инфекционного эндокардита, возраст не менее 20 и не более 70 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании; критериями исключения служили: смена диагноза по результатам морфологического исследования удаленных тканей, сочетанные операции, молодой (младше 20 лет) и преклонный (старше 70 лет) возраст, наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отказ от участия в исследовании, развитие в послеоперационном госпитальном периоде (до момента выписки) осложнений инфекционного генеза (сепсис и другие похожие состояния).

Диагноз инфекционного эндокардита установлен на основании клинической картины, анамнестических данных и клинико-лабораторных методов исследования (трехкратные посевы гемокультур, данные ЭХО-кардиографии, результаты гистологического исследования удалённых во время операции тканей клапанов сердца).

Всего в группу исследования включено 110 пациентов (71 мужчина (64,5 %) и 39 женщин (35,5 %). Средний возраст пациентов составил 49 лет (от 20 до 70 лет).

Все пациенты прошли предоперационную подготовку (в том числе курс антибиотикотерапии), находились в «холодном периоде» основного заболевания (степень активности инфекционного эндокардита на момент операции была минимальна), были компенсированы по степени ХСН (не более IIБ стадии по Василенко-Стражеско, ФК ХСН от I до III) и подверглись оперативному вмешательству в объеме протезирования клапана сердца в условиях искусственного кровообращения (ИК). Летальность во всей анализируемой группе составила 3,6 % (4 человека). Летальные исходы являлись результатом прогрессирования осложнений синдрома системного воспалительного ответа, развития необратимых вариантов полиорганной недостаточности и зарегистрированы на 12, 13, 15 и 17 сутки после операции.

По характеру течения раннего послеоперационного периода пациенты были разделены на три группы. Наличие СВО в послеоперационном периоде оценивали по критериям R.Bone [4], степень тяжести состояния пациента – по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Helth Evalution) [4], степень органной дисфункции по шкале SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) [9].

1-ю группу (без осложнений) сформировали из 38 (34,6 %) пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода – не более двух признаков СВО по Bone R.С., оценка по APACHE II не более 1 балла, SOFA – 0–1 балл. Во 2-ю группу (осложненный СВО) вошли 47 (42,7 %) пациентов с клинической картиной осложнённого течения СВО (3 и более критерия по Bone R.С.), APACHE II 2–3 балла в первые сутки после операции, SOFA – 1–2 балла (проявления компенсированной органной недостаточности, которая разрешилась к 7-м суткам послеоперативного периода). И 25 человек (22,7 %) (включая 4-х пациентов с летальным исходом) составили 3-ю группу (СВО с СПОН), характеризующуюся проявлениями СВО и декомпенсированной полиорганной дисфункцией (3 и более признака СВО по Bone R.С., APACHE II 3–4 балла и более 3 баллов по шкале SOFA, в период до 7-х суток после операции).

Кровь забирали из центральной локтевой вены в вакуумные коммерческие пробирки с активатором свёртывания. После отделения сыворотки методом центрифугирования производили аликвотирование в стерильные микроцентрифужные пластиковые пробирки типа «Эппендорф», хранили до проведения исследования в морозильной камере при –70 °C. Концентрацию ИЛ1β и ПКТ в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов «Human-IL1β» BenderMedSystems (USA) и «Human Procalcitonin» Ray Biotech (USA), предназначенных для научных исследований. Измерение концентраций производилось трёхкратно: 1-я точка контроля ‒ на дооперационном этапе, 2-я в 1-е и 3-я на 7-е сутки после операции. В работе применялся пакет программного обеспечения Statistica 6.0. (StatSoftInc., США Серийный номер: AXXR003E608729FAN10). Статистический анализ проводили непараметрическими методами: Фридмана ANOVA, Вилкоксона, Крускала–Уолиса, Манн–Уитни U-тест. Результаты выражали в виде медианы (МЕ) и 25 и 27 % межквартильных отклонений (25Q; 75Q). Различия приняли считать значимыми при уровне р < 0,01.

Результаты исследования и их обсуждение

До операции концентрации ПКТ во всех группах исследования находились на одном уровне (Н = 0,86, р = 0,65). Полученные концентрации отражены в таблице.

Полученные результаты могут свидетельствовать об отсутствии системной инфекции [6] у всех обследованных пациентов на дооперационном этапе наблюдения. Однако активность воспалительного статуса в первой группе в этот момент была ниже. Это отражается на определяемых в дооперационном периоде уровнях ИЛ1β. Так, во 2-й и в 3-й группах концентрации ИЛ1β значимо (р < 0,001; р < 0,001) превышали таковые группы без осложнений.

В дальнейшем динамика уровней ПКТ для 1-й группы характеризовалась значимым (р = 0,0089) увеличением концентрации в 1-е сутки по отношению к дооперационному уровню. На 7-е сутки концентрации возвращались к исходным (р = 0,97).

Колебания уровней ИЛ1β в этой группе имели сходный с динамикой ПКТ характер (рисунок). Так, концентрации ИЛ1β в 1-е сутки после операции значимо (р < 0,001) увеличивались, а на седьмые сутки возвращались к исходным значениям (р = 0,32).

Концентрации ПКТ, определяемые на всем протяжении периода наблюдения в трёх анализируемых группах, в нг/мл

Группа

До операции

1-е сутки

7-е сутки

Без осложнений (n = 29)

0,45 (0,29; 0,63)

0,45 (0,38; 0,52)

0,39 (0,35; 0,52)

Осложненного СВО (n = 33)

0,72 (0,41; 1,32)

0,44 (0,40; 0,65)

0,68 (0,46; 0,85)

СВО с СПОН (n = 16)

0,38 (0,25; 0,79)

0,44 (0,39; 0,52)

6,07 (3,25; 9,24) */**/***/****

Примечания:

* – значимые (р < 0,01) отличия от группы без осложнений в данное время;

** – значимые (р < 0,01) отличия от группы осложненного СВО в данное время;

*** – значимые (р < 0,01) отличия от значений в группе до операции;

**** – значимые (р < 0,01) отличия от группы в группе на 1-е сутки.

pic_37.tif

Рис. 1. Динамика ИЛ-1 в раннем послеоперационном периоде, пг/мл. Примечание: * – значимые (р < 0,01) отличия от группы без осложнений в данное время; ** – значимые (р < 0,01) отличия от группы осложненного СВО в данное время; ** – значимые (р < 0,01) отличия от значений в группе до операции; **** – значимые (р < 0,01) отличия от группы в группе на 1-е сутки

При этом известно, что полостная операция и ИК служат факторами индукции синтеза и повышения концентрации ПКТ в плазме крови [8], а изменение продукции ИЛ1β иммунокомпетентными клетками в сторону увеличения играет ключевую роль в патогенезе формирования воспаления. Соответственно, выявленная в анализируемой группе волнообразная динамика изменений ПКТ и ИЛ1β, с достоверным приростом в 1-е сутки после операции и возвращением к исходным уровням на 7-е, является показателем фазовости воспаления и закономерна в патогенезе СВО как процесса, направленного на восстановление гомеостаза.

В отношении уровней ПКТ и ИЛ1β в группе с клиническими проявлениями осложнённого СВО нами было выявлено отсутствие динамических изменений обоих анализируемых параметров на всем протяжении наблюдения. Так, для ПКТ χ2 = 1,27, р = 0,52, а для ИЛ1β в этой группе χ2 = 3,58, р = 0,17 (5,18 (3,96; 5,57) пг/мл, 5,69 (5,13; 6,35) пг/мл и 5,02 (2,47; 5,86) пг/мл в хронологическом порядке.

Отсутствие лабораторных данных за развитие воспалительной реакции в 1-е сутки послеоперационного периода у этих пациентов позволяет предположить неадекватность иммунного ответа, его анергию, что находит подтверждение в клинических проявлениях и затяжном характере течения воспалительного ответа.

В группе с СПОН в первые сутки после операции ПКТ и ИЛ1β оставались на уровне, определяемом до операции (р = 0,093 и р = 0,81 соответственно). На седьмые сутки определялось значимое (р = 0,0051) 9-кратное увеличение концентраций ПКТ с 0,39 (0,35; 0,52) мг/мл до операции и 0,68 (0,46; 0,85) мг/мл в 1-е сутки до 6,08 (3,25; 9,24) мг/мл). Однако концентрации ПКТ не достигали уровней наблюдаемых при септических состояниях (более 25 мг/мл) [1]. Сходная динамика отмечалась и для концентраций ИЛ1β. Так, в первые сутки уровень ИЛ1β не превышал дооперационный (6,12 (5,67;9,08) пг/мл, р = 0,81), а на седьмые сутки значимо (р = 0,005) возрастал. Прирост концентраций ИЛ1β был трёхкратным по отношению к концентрациям до операции и находился в диапазоне 15,96 (12,45; 18,98) пг/мл.

Сопоставляя концентрации, определяемые в разных группах, определили, что уровни ИЛ1β имели значимые различия на всем протяжении послеоперационного периода (Н = 26,18, < 0,0001 на дооперационном этапе, Н = 7,33, р = 0,026 в 1-е сутки после операции и Н = 34,87, р < 0,0001 на 7-е сутки). При этом в 1-й группе концентрации были самыми низкими (р < 0,0001, р = 0,012, р < 0,0001 относительно второй группы и р < 0,0001, р = 0,011, р = 0,0018, р < 0,0001 относительно группы со СПОН, соответственно трем временным точкам наблюдения). Тогда, как отличия в концентрациях между группой с осложнённым СВО и группой со СПОН наблюдались только на седьмые сутки (р < 0,0001).

Отсутствие разницы в уровнях ПКТ между всеми группами в 1-ю точку наблюдения (Н = 0,86, р = 0,65) позволяет предположить, что пациенты этих групп до операции находились в одинаковом противоинфекционном статусе. Достоверное отличие в определяемых концентрациях мы наблюдали на 7-е сутки, когда уровни ПКТ в группе СВО с СПОН в 16 раз превысили концентрации в группе без осложнений и в 14 раз – в группе с осложненным СВО (р < 0,0001 и р < 0,0001 в обоих случаях).

Выводы

Определение уровней ПКТ и ИЛ1β в динамике и анализ колебаний концентраций этих аналитов в раннем периоде у пациентов с ИЭ после протезирования клапанов сердца в условиях ИК имеют прогностическую значимость в мониторинге течения СВО.

Информационную ценность представляет определение концентраций ИЛ1β более 5,0 пг/мл на этапе обследования до проведения хирургического лечения, а также отсутствие положительной динамики данного маркера в 1-е сутки после операции.

Величина уровня концентраций ПКТ в первые сутки после операции у пациентов без системной инфекции не достигает критических значений. Однако одновременное определение высоких, относительно уровней дооперационного периода, уровней как ПКТ, так и ИЛ1β имеет прогностическое значение в отношении формирования неконтролируемого системного воспалительного ответа с последствиями в виде органных дисфункций.

Рецензенты:

Лисаченко Г.В., д.м.н., профессор кафедры патологической физиологии, ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации, г. Кемерово;

Коростелёв А.А., д.м.н., профессор кафедры оториноларингологии и клинической иммунологии, ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации, г. Кемерово.

Работа поступила в редакцию 03.04.2014.