Scientific journal
Fundamental research
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ROLE OF SEROTONINE NEUROMEDIATOR IN PATHOGENESISOF TICK-BORNE ENCEPHALITIS

Sumlivaya O.N. 1 Karakulova Y.V. 1
1 Perm State Medical Academy named by academician E.A. Vagner
Представлены результаты изучения характера изменения сывороточного серотонина у 44 больных в остром периоде клещевого энцефалита. Первая группа включала 35 пациентов с непаралитической, вторая – 9 пациентов с паралитической формами клещевого энцефалита. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц. Выявлено достоверное снижение уровня серотонина в сыворотке крови у больных клещевым энцефалитом в разгар заболевания и в период ранней реконвалесценции относительно контрольных значений. При более тяжелой паралитической форме количественные показатели сывороточного серотонина были существенно ниже, чем при непаралитической. Исследование нейротрансмиттера серотонина у больных в остром периоде клещевого энцефалита позволяет оценить степень возможного повреждения нервной системы при патологическом процессе и прогнозировать развитие тяжелых форм заболевания.
The results of this study represented of serum serotonine nature of 44 patients with acute period of tick–borne encephalitis. First group was included 35 patients with nonparalytic form, second group – 9 patients with paralytic form of tick–borne encephalitis. Control group was comprised by 20 healthy volunteers. It was investigated, that serum serotonine level was reliable reducted at patient with tick–borne encephalitis in to peak of disease and to period of early recovery, anlike control meanings. Upon more heavy paralytic form the quantitative factors of serum serotonine were essentially lower, than at nonparalytic form. The investigation of serotonine neurotransmitter at patient with acute period of tick–borne encephalitis allows appreciating degree of possible nervous system damage at pathological process and estimating development of heavy disease forms.
tick-borne encephalitis
serum serotonine
1. Barhatova V.P., Zavalishin I.A. Neyrotransmitternaya organizatsiya dvigatel’nyh sistem golovnogo mozga v norme i patologii. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova., 2004, no. 8, pp. 77–80.
2. Gubanova N.B., Karakulova Yu.V. Rol’ serotoninergicheskoy neyrotransmitternoy sistemy v patogeneze i lechenii idiopaticheskoy generalizovannoy epilepsii. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2011, no. 10, pp. 20–22.
3. Zayko S.D. Opredelenie biogennyh aminov v laboratornoy praktike.Kliniko-laboratornyj konsilium, 2009, no. 4(29), pp. 54–60.
4. Zlobin V.I. Kleschevoy entsefalit v Rossiyskoy Federatsii: sovremennoe sostoyanie problemy i strategiya profilaktiki. Voprosy virusologii, 2005, no. 3, pp. 32–36.
5. Ierusalimskiy A.P. Kleschevoy entsefalit. Rukovodstvo dlya vrachey. Novosibirsk, Gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya MZ RF, 2001, 360 p.
6. Izzati-Zade K.F., Basha A.V., Demchuk N.D. Narusheniya obmena serotonina v patogeneze zabolevaniy nervnoy sistemy. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2004, no. 9, pp. 62–70.
7. Karakulova Yu.V., Shutov A.A. Harakteristika bolevogo statusa i kolichestvennogo soderzhaniya syvorotochnogo i trombotsitarnogo serotonina krovi u bol’nyh s golovnoy bol’yu napryazheniya. Mezhdunarodnyj nevrologicheskiy zhurnal, 2008, no. 1(17), pp. 39–42.
8. Metelitsa T.V. Serotonin i ego fiziologicheskaya i patofiziologicheskaya rol’. Ketanserin. Kardiologiya, 1989, no. 9, pp. 120–124.
9. Skvortsova V.I., Kontsevoy V.A., Savina M.A., Petrova E.A., Serpuhovitina I.A., Shanina T.V. Postinsul’tnoe generalizovannoe trevozhnoe rasstroystvo: sootnoshenie s depressiey, faktory riska, vliyanie na vosstanovlenie utrachennyh funktsiy, patogenez, lechenie. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2010, no. 10, pp. 4–7.
10. Stavinskaya O.A. Vliyanie gistamina i serotonina na regulyatsiyu immunologicheskoy reaktivnosti: avtoref. dis. kand. biol. nauk. Arhangel’sk, 2008, 17 p.
11. Tkachenko A.A., Drozdov A.Z.,Perezhogin L.O., Kovaleva I.A., Kogan B.M. Soderzhanie serotonina v plazme krovi i trombotsitah i pokazateli zahvata serotonina trombotsitami pri narushenii polovoy identichnosti u lits s anomal’nym seksual’nym povedeniem. Rossiyskiy psihiatricheskiy zhurnal, 1997, no. 3, pp. 37–40.
12. Adell A., Celada P., Abellanet M.T. Origin and functional role of the extra cellular serotonin in the midbrain raphe nuclei // Brain. Res.Rev. 2002. no. 39. рр. 154–180
13. Jacobs B.L, Azmitia E.C. Structure and function of the brain Serotonin system // Physiological reviews. 1992. Vol. 72 (1). pp. 175–216.
14. Kroeze W.K., Roth B.L. The molecular biology of serotonin receptors’ therapeutic implication for the interface of mood and psychosis // Biol Psychiatry. 1998. Vol. 44. pp. 1128–1142.

В начале XXI века актуальность проблемы борьбы с клещевым энцефалитом (КЭ) остается в центре внимания эпидемиологов, инфекционистов, неврологов в связи с тяжелым течением, летальными исходами, высоким риском инвалидизации и развития хронических форм [4, 5]. Это обусловливает медико-социальную и экономическую значимость КЭ и делает необходимым дальнейшее изучение его клинико-патогенетических закономерностей.

Механизмы поражения центральной нервной системы (ЦНС) при КЭ, в основе которых лежит нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), обусловлены как свойствами возбудителя, так и ответными патофизиологическими процессами со стороны организма. Существенным звеном в развитии реакции головного мозга на повреждение является изменение метаболизма нейромедиаторов, в том числе серотонина, вызывающего разнообразные физиологические и фармакологические эффекты во многих тканях организма [1, 2, 7, 8]. В настоящее время описано 15 видов серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и температуры тела, боли, биоповеденческих и моторных реакциях [6, 13].

По мнению ряда авторов, низкая концентрация серотонина и его метаболитов в крови и спинномозговой жидкости больных может быть следствием угнетения активности серотонинергической системы или отражать компенсаторное ингибирование синтеза серотонина в результате чрезмерного усиления серотонинергической передачи нервных импульсов в головном мозге [9].

A. Adell с соавт. предполагают, что содержание серотонина в периферической крови отражает и его концентрацию во внеклеточном пространстве головного мозга (включая синаптическое) [12]. Генетические исследования показали, что структура тромбоцитарного и мозгового серотонинового транспортера кодируется одним и тем же геном [14]. Идентичность рецепторов тромбоцитов и серотонинергических нейронов легла в основу теории о сходстве двух систем: «тромбоциты – плазма» и «пресинаптические окончания – экстрацеллюлярная жидкость» [11]. Эти факты свидетельствуют также о том, что гуморальное звено представляет собой доступную и адекватную модель изучения серотониновой системы ЦНС.

Для измерения концентрации серотонина используется ряд современных биохимических и иммунохимических методов, пришедших на смену недостаточно чувствительному колориметрическому определению. К ним относятся высокоэффективная жидкостная и газовая хроматография с различными видами детекции, радиоиммунологический и иммуноферментный методы. В большинстве исследований концентрация серотонина измеряется с помощью хроматографических методов, точных и высокочувствительных, однако дорогостоящих и предъявляющих высокие требования к персоналу, что ограничивает внедрение их в практику. Появление нового иммуноферментного метода, не уступающего по чувствительности и специфичности рутинным тестам [3], создало возможность проводить исследование концентрации серотонина, используя уже существующую инструментальную базу и опыт сотрудников, владеющих этой техникой.

Цель исследования – изучить динамику изменений количественного содержания серотонина сыворотки (СС) крови у пациентов в остром периоде КЭ.

Материалы и методы исследования

На базе Краевой клинической инфекционной больницы г. Перми обследовано 44 больных с КЭ. Их них 24 мужчины и 20 женщин в возрасте от 18 до 71 года (44,7 ± 15,5 лет). Больные были разделены на две группы в зависимости от клинической формы инфекции. Первая группа включала 35 пациентов с непаралитической формой КЭ, из них у 19 человек наблюдалась лихорадочная форма, у 16 – менингеальная. Во вторую группу вошли 9 пациентов с паралитической (очаговой) формой КЭ. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Диагноз КЭ установлен на основании эпидемиологических (присасывание клеща или посещение леса в сроки, соответствующие инкубационному периоду), клинических (наличие интоксикационного, менингеального, очагового синдромов) и серологических данных (обнаружение в сыворотке крови специфических IgM к антигену вируса клещевого энцефалита).

Концентрацию СС крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора Serotonin ELISA Fast Track (LDN, Германия). Исследование проводилось в строгом соответствии с инструкцией в динамике инфекционного процесса: в разгар заболевания (на 2–4 дни болезни) и в период ранней реконвалесценции.

Статистический анализ выполняли с применением программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, USA) методами непараметрической статистики. Результаты исследования, обработанные способами вариационной статистики, выражали в виде среднего значения и его стандартного отклонения (M ± σ). Выявление статистически значимых различий выборок по количественным показателям в независимых группах проводили с помощью U-критерия Манна‒Уитни, в зависимых – по критерию Вилкоксона, различия считали значимыми при р < 0,05. Для исследования взаимосвязи признаков использовали корреляционный анализ Спирмена.

Результаты исследованияи их обсуждение

Исследование количественного содержания серотонина сыворотки крови у больных в период разгара КЭ выявило достоверное снижение данного показателя относительно контрольных значений. Средний уровень СС у пациентов независимо от клинической формы болезни составил 97,2 ± 57,1 нг/мл, что значительно ниже, чем у здоровых лиц – 258,0 ± 136,5 нг/мл (р = 0,003).

Более детальный анализ концентрации СС в исследуемых группах позволил установить ее уменьшение в первые дни заболевания при паралитической (очаговой) форме – 45,7 ± 23,6 нг/мл (рисунок), против – 115,6 ± 54,4 нг/мл при непаралитической (р = 0,015). Показатели СС при лихорадочной и менигеальной формах не отличались друг от друга и составили соответственно – 133,4 ± 44,1 и 102,2 ± 60,2 нг/мл (р = 0,196). Однако их уровень был в 2–2,5 раза ниже, чем у здоровых лиц.

Сравнение значений СС у больных с разными формами КЭ в разгар заболевания выявило достоверные различия между очаговой и лихорадочной (р = 0,006), а также очаговой и менингеальной формами (р = 0,048).

Изучение взаимосвязей в первые дни заболевания позволило установлены отрицательные корреляционные связи (р < 0,05) содержания СС с тяжестью заболевания (r = –0,622) и высотой температуры тела (r = –0,719).

В период ранней реконвалесценции уровень СС у всех больных КЭ повышался до 150,6 ± 89,2 нг/мл, но был ниже, чем в группе контроля (р = 0,006). При паралитической форме он не изменялся и составил 80,4 ± 52,2 нг/мл (р = 1,000). Напротив, при непаралитической форме концентрация СС увеличивалась до 181,8 ± 85,8 нг/мл (р = 0,047), но была в 1,4 раза ниже контрольных значений.

Следует отметить, что у пациентов с летальным исходом КЭ концентрация СС была достоверно ниже – 22,3 ± 9,9 нг/мл, чем в случаях заболеваний, закончившихся выздоровлением (р = 0,006).

Из данных литературы следует, что серотонинергическая нейромедиаторная система является одной из активно функционирующих нейротрансмиттерных систем, обеспечивающих множественные физиологические эффекты, и принимает участие в патогенезе различных инфекционных заболеваний. При ряде бактериальных и вирусных менингитах и менингоэнцефалитах происходят глубокие функциональные и морфологические изменения в стволовых структурах мозга, обусловленные воздействием возбудителя и его токсинов, что приводит к активизации метаболизма серотонина и изменению функциональной активности серотонинергических нейронов [6].

pic_76.wmf

Концентрация серотонина сыворотки крови в динамике болезни при различных формах КЭ

Известно, что серотонин является нейромедиатором, обладающим выраженным иммуномодулирующим действием. В ряде работ показано, что он снижает содержание в крови количество провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α и повышает концентрацию противовоспалительного цитокина IL-10 [10] Следовательно, характер изменения СС у больных в остром периоде КЭ можно рассматривать и в качестве показателя противовоспалительного потенциала головного мозга, позволяющего в той или иной степени прогнозировать тяжесть течения инфекции.

Результаты проведенного нами исследования выявили выраженные нарушения содержания СС у больных с КЭ. На основании анализа уровня СС крови у больных с КЭ отмечено достоверное снижение его относительно контрольных значений, причем при очаговой форме КЭ количественные показатели СС были существенно ниже, чем при лихорадочной и менингеальной формах. Такое статистически значимое различие между тяжелой паралитической и менее тяжелой непаралитической формами КЭ позволило нам установить возможность использования данного показателя в качестве прогностического для ранней оценки течения инфекции и степени иммунной защиты, так как известно, что первые дни заболевания КЭ еще не определяют его клинической формы и тяжести [5]. Ведущим в это время часто бывает общеинфекционный синдром, а неврологические проявления могут развиться позднее, причем клиническая симптоматика не всегда отражает истинную тяжесть и степень поражения ЦНС. Этим можно объяснить тот факт, что исход заболевания, в том числе и неблагоприятный, становится очевидным в более поздний период. Проведенные исследования позволили выявить новый критерий, на основании которого можно прогнозировать течение и исходы КЭ, своевременно назначить адекватную терапию и снизить количество осложнений.

Заключение

Исследование нейротрансмиттера серотонина у больных в остром периоде КЭ имеет фундаментальные основы и представляет теоретический интерес, поскольку позволяет оценить степень возможного повреждения нервной системы при патологическом процессе, прогнозировать развитие более тяжелых форм, неблагоприятных исходов заболевания.

Рецензенты:

Байдина Т.В., д.м.н., профессор кафедры неврологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь;

Семериков В.В., д.м.н., доцент, зам. главного врача, ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница», г. Пермь.

Работа поступила в редакцию 07.05.2013.